Thymidine phosphorylase expression associated with clinical characteristics in pancreatic cancer

Abstract

[한글]

Thymidine phosphorylase(TP)는 핵산의 항상성 유지에 필요한 효소이자 종양의 성장, 주변조직으로의 침윤 및 전이를 결정하는 요소인 맥관 형성에 관여하는 혈관형성인자의 하나로 알려져 있다. 종양의 맥관 형성은 여러 고형암에서 원격전이와 재발의 위험요인으로 알려져 있어 맥관 형성의 지표로서 TP의 발현 여부는 향후의 예후를 시사할 수 있을 것으로 생각된다. 췌장암은 조기진단이 어려워 진단당시에 이미 주변장기로 전이된 경우가 많아 근치적 절제가 불가능한 경우가 대부분이며, 근치적 절제를 시행하더라도 5년 생존율이 5-10%에 불과한 예후가 매우 불량한 악성 종양이다. 그러나, 췌장암의 불량한 예후와 악성 경향에도 불구하고 종양의 맥관 형성과 환자의 임상적 특징과의 상관관계에 대한 보고는 전 세계적으로 매우 드물며, 우리나라에서는 전무하다.

이에 저자는 1990년 1월부터 2000년 3월까지 연세대학교 의과대학 세브란스 병원에서 췌장암으로 진단 받고 췌장 절제술이 가능하였던 43예를 대상으로, 추적관찰 기간 동안의 재발여부 및 연구 시점을 기준으로 했을 때의 생존율 등을 포함하는 임상적 특징을 검토하고, 절제조직의 병리학적 병기, 세포 유형, 분화도 등의 병리적 특징을 조사하였다. 조직을 이용한 TP에 대한 면역조직화학 염색을 실시하고 미세혈관밀도를 알아보기 위해 von Willebrand factor (factor VIII)에 대한 면역조직화학 염색을 실시하여, TP의 발현과 환자들의 임상적·병리적 특징과의 관련 여부를 분석하고, 미세혈관밀도와 TP 양성 여부와의 상관관계를 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 대상 환자는 총 43명으로 남자 28명, 여자 15명이었으며 췌장암 진단 당시의 평균 나이는 57.7±9.82세였다. 남녀 모두 50대에서 가장 높은 빈도를 보였다.

6. 췌장암의 위치는 두부가 26예(60.5%), 체부가 4예(9.3%), 미부가 13예(30.2%)였으며, 근치적 절제가 가능하였던 환자들은 27예(63%), 고식적 절제를 시행한 경우는 16예(37%)였고, 췌장암 수술당시 원격전이가 된 경우는 5예(11.6%)였다. 만성 췌장염이 동반된 경우가 24예(56%)였고, 췌장암의 조직형은 모두 선암이었다. 췌장암의 병리학적 병기는 1기가 8예(18.6%), 2기가 13예(30.2%), 3기가 14예(32.6%), 4기가 8예(18.6%) 였다.

7. 추적 기간은 5개월에서 98개월까지였고(중앙값 16개월), 중앙생존기간은 16.8개월이었고, 1년과 2년 생존율은 1기가 75%, 46%, 2기가 75%, 25%, 3기가 41%, 9%, 4기는 0%였다.

8. TP 양성군은 28예(65%), TP 음성 군은 15예(35%)였다. TP 양성 군과 음성 군의 임상적, 병리적 특징을 비교하였을 때, 성별비, 연령, 만성 췌장염의 동반여부, TNM 병기중 N과 M 병기, 간문맥의 침윤 여부는 양군 사이에 차이를 보이지 않았으나, T병기(p=0.03), TNM병기(p=0.01)에 있어서는 주변조직으로의 침습 정도가 높을수록 진행된 병기 일수록 TP양성의 빈도가 유의하게 높았다.

9. 미세혈관밀도는 광학 현미경의 고 배율 시야(x400)에서 평균 22.5±10.35개 였으며, TP 양성 군은 27.68±8.92개, TP 음성 군은 13.07±4.38개로 양성 군에서 의미 있게 높은 결과를 보였다.(p< 0.001)

10. 췌장암의 재발은 근치적 절제가 가능하였던 27예 중 23예에서 재발하였으며, 재발부위는 간 전이가 14예, 폐 전이가 1예, 복막 전이가 11예였으며, 원발 부위의 임파절 전이를 포함한 국소재발이 8예였다. TP 양성 여부와 재발부위의 관계를 분석하였을 때 TP 양성 군에서 의미 있게 간 전이의 빈도가 높았다(p=0.05).

11. TP 양성 군과 음성 군에 있어서 5년 생존율을 비교하였을 때 전체 생존율은 TP 음성 군에서 의미 있게 높게 나타났다 (p=0.0019).

이상의 결과를 종합하여 보면 췌장암에 있어서 TP가 양성으로 표현되는 것은 수술 후 간 전이와 관련이 있고 불량한 예후 인자로서 역할을 한다는 것을 알 수 있었다. 비록 아직까지 TP로 매개되는 신생혈관형성, 주변조직으로의 침습의 정확한 기전은 밝혀지지 않았지만, TP에 대한 억제제가 TP를 발현하는 종양의 성장을 억제할 수 있을 것으로 생각되며, 이는 현재 적절한 항암제가 없는 췌장암의 치료에 도움이 될 것으로 판단된다.

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핵심되는 말 : 췌장암, thymidine phosphorylase, 미세혈관밀도

[영문]

Thymidine Phosphorylase (TP) is a enzyme that maintains of homeostasis of nucleic acids. The enzymatic activity of TP is indispensable for its angiogenic activity. The tumor growth is dependent on angiogenesis. Recent studies have demonstrated that angiogenesis in human solid tumors is a risk factor for metastasis and recurrence. Intratumoral microvessel density, a marker of angiogenesis grade, has been shown to be correlated with expression of TP. The incidence of pancreatic cancer in Korea has been increased three-fold in last 20 years, as the life style gradually became Westernized. At the time of diagnosis, local invasion or metastasis is commonly found, so a surgery of curative aim is not feasible in most cases and the prognosis of pancreatic cancer is very poor. There has been a few reports studied the relationships between the extent of neovascularization and clinicopathologic characteristics, world-widely, whereas there has been no report in Korea. Therefore the expression of TP was investigated in 43 patients with invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas and the correlation between TP expression and clinicopathological findings and clinical outcome was examined.

1. Of the 43 patients, 28 were male and 15 were female and the male to female ratio is 1.87:1. The average age at the time of surgery was 57.7± 9.82years.

2. Eight patients (18.6%) had stage I disease, 13 (30.2%) had stage II disease, 14 (32.6%) had stage III disease, and 8 (18.6%) had stage IV disease. Twenty-eight of 43 pancreatic cancers (65%) were positive for TP. In T stage, the degree of local invasion was significantly correlated to TP-positivity (p=0.03). There was a significant difference in TP expression between earlier stages of tumors (stage I + stage II) and the tumors with advanced stages (stage III + stage IV)(p=0.01).

3. Of 27 patients who underwent curative resection, 23 patients was diagnosed metastasis postoperatively. Liver metastasis occurred in 14 patients. Peritoneal and lung metastasis occurred in 11 patients and a patient respectively. Local recurrence including lymph node metastasis was found in 8 patients. There was significant difference in TP expression between the patients with postoperative hepatic recurrences and those without them (p= 0.05).

4. There was a statistically significant difference between TP-positive tumors and TP-negative tumors in all patients (p=0.019).

5. The average microvessel count in TP-positive tumors was significantly higher than that in TP-negative tumors (p< 0.001).

In conclusion, this study demonstrated that TP expression in pancreatic cancer significantly correlated with the presence of postoperative hepatic metastasis, T stage, TNM stage, and poorer prognosis in patients with pancreatic cancers. Although additional studies are need to clarify the mechanism of TP mediated angiogenesis, invasiveness, and metastasis, these results could suggest that inhibitors of this enzyme suppress the growth of TP expression tumors and might be valuable in the treatment of patients with pancreatic cancers