양적 형질에서 다중 유전자 효과를 분석하기 위한 통계학적 방법의 비교

Abstract

[한글]복합성 질환(complex disease)과 유전적 관련성 분석에서 단일 SNP만으로는 형질에 대해서 설명하는 것이 제한적이다. 그래서 SNP들을 개별적으로만 이용하는 것이 아니라 다중 유전자들 간의 상호적인 효과를 고려하여 분석하는 방법들이 적용되고 있다. 구체적으로 서로 다른 SNP간의 interaction, 즉 Epistasis를 찾기 위한 여러 가지 방법들이 제안되어졌다.본 연구에서는 양적 형질을 설명하는 다중 유전 효과에 대해 분석할 수 있는 방법들을 비교하여 그 성능을 평가해보았다. 그 방법으로 전진 선택법을 사용해서 선형 회귀 방법으로 corrected AIC 값을 이용하여 주 효과와 상호작용을 고려해서 최적의 모형을 찾는 방법인 DICE(Detection of Informative Combined Effects), basis function을 이용하여 전진 선택법으로 유의한 변수 추가한 후 GCV 값을 이용하여 유의성이 떨어지는 basis function을 지움으로써 적절한 모형을 찾는 비모수적 회귀 방법을 사용한 MARS(Multivariate Adaptive Regression Splines), CPM(Combinatorial Partitioning Method)의 변형 형태로서 multi-locus genotype을 예측하기 위한 partitioning method인 RPM(Restricted Partitioning Method), 이 세 가지 방법들을 사용하여 각 방법들의 성능을 비교하였다.실재 자료로서 혈중 지질 농도를 포함한 6가지의 양적 형질에 대해서 8개의 SNP를 사용하여 유전자-유전자 상호작용을 세 가지 방법을 통해 비교하였다. 각 방법 별로 8개의 SNP들이 형질에 영향을 미치는 다중 유전 효과를 남·여 자료로 분석한 결과, DICE에서는 삼원이나 사원 상호작용까지의 효과를 확인할 수 있었다. 그러나 MARS에서는 단일부터 고차원의 다중 유전 효과를 한꺼번에 비교하는 방법으로 다중 유전 효과가 나타나지 않는 경우도 있었다. 그리고 RPM에서는 삼원까지의 상호작용 효과를 알 수 있었다. 남자 자료 분석 결과 대체로 RPM에서 값이 높았고, 여자 자료 분석 결과에서는 세 가지 방법을 통해 분석한 다중 유전자의 효과가 남자 자료에서 보다 더 비슷한 양상을 나타내었다.세 가지 방법으로 분석한 결과를 바탕으로 모든 방법에서의 가장 최적의 효과라고 생각되는 다중 유전 효과 조합 하나를 임의로 찾아내서 그 조합을 고정시키고 세 가지 방법으로 다시 분석하여 설명력을 살펴본 결과, 남자 자료와 여자 자료 모두에서 DICE나 MARS보다 RPM에서 값이 대체로 높았다.각 방법별로 볼 때 DICE는 자료 수에 크게 영향을 받지 않고 고차원의 상호작용까지 찾을 수 있다는 장점이 있었으나, 전진 선택 접근 방식으로 설명변수가 많아지는 단점이 있다. MARS는 단일 유전 효과부터 다중 유전 효과를 한꺼번에 비교하여 유의한 것만 찾아내기 때문에 임의의 다중 유전 효과의 영향력을 분석할 수 없는 경우도 있다는 단점이 있다. RPM은 자료 수에 영향을 받기 쉽고, 단일 SNP의 유의성을 알 수 없으나 임의의 다중 유전 효과에 대한 분석이 가능하다는 장점이 있다.

[영문]The association studies of complex diseases with single or a few genetic polymorphisms have shown many limitations. Thus, methods considering simultaneous effects of several SNP, at different loci on traits are necessary. In recent, a variety of methods for detecting epistasis, i.e, the multi-locus effects, were proposed.In this thesis, we demonstrate capability through a comparison of statistical methods to analyze the multi-locus effects which explain quantitative traits. DICE(Detection of Informative Combined Effects) is a type of linear regression method using forward selection and finds the optimal model on the basis of corrected AIC value. MARS(Multivariate Adaptive Regression Splines) is a non-parametric regression method which searches the appropriate model using basis function and GCV value. As a revised form of the CPM(Combinatorial Partitioning Method), RPM(Restricted Partitioning Method) is a partitioning method to predict multi-locus genotype. Using these three methods, we compared the efficiency of each method, that is, we analyzed gene-gene interactions about 6 quantitative traits with 8 SNPs.In the result of analysis, we found the genetic effect of 3-way or 4-way interaction from the DICE. In some cases using MARS, we could not find any multi-locus effects. And we found that there were 3-way interaction effects in the result of analysis using RPM. In male, value was generally high on the RPM. In female, the results of analysis using three methods were more similar than those of male.Based on the result of analyzing with three methods, we constructed an arbitrary multi-gene combination regarding it as best effect, and analyzed it again with three methods. In results of male and female, value was mostly higher in RPM than those of DICE or MARS.The DICE was not influenced by sample size and had the ability to find a high-order interaction, but had a disadvantage that was difficult to interpret the result. Because the MARS was apt to find significant effect by performing from single to multi-locus effect at once, there might be some cases that could not analyze arbitrary multi-locus effects. The RPM was sensitive to sample size and could not analyze the effect of single SNP, but had the merit that could analyze arbitrary multi-locus effects.