The single nucleotide polymorphism of the perilipin(PLIN) gene are associated with CAD and systemic inflammatory markers in Koreans

Abstract

[한글]비만은 단순한 체중증가나 체지방의 증가 외에도 지질대사나 당대사 이상을 초래하는데 특히 복부비만은 당뇨병이나 고혈압, 이상지혈증, 심혈관계질환 등 대사증후군과 밀접한 관계가 있다. 체내 지방 조직 내에서 중성지방구를 싸고 있는 단백질인 perilipin(PLIN)의 유전자 다형성은 지질대사와 비만위험도를 조절한다고 밝혀지고 있다. 하지만 아직 perilipi(PLIN)의 유전자 다형성과 심장혈관질환의 주요 위험인자나 심장혈관질환 자체의 위험도에 대한 관계에 대해서는 연구되어지지 않았다. 비만의 대표적인 지표는 낮은 수치의 체내 염증성 지표와 비만과 심장혈관질환(cardiovascular disease,CVD)의 증가와 관계가 있는 C-reactive protein(CRP), interleukin 6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α)의 증가로 특징 되어 질 수 있다.실제로 관상동맥질환(coronary artery disease,CAD)환자들의 내장지방 분포는 비슷한 나이와 BMI를 가진 정상인에 비해 현저히 높은 것을 알 수 있었다. 따라서 본 연구에서는 perilipin이 지질대사와 지방분해에 중요한 역할을 하기 때문에 PLIN 유전자 다형성이 CAD와 염증성지표와 어떠한 관계가 있는지에 대해 알아보고자 한다.CAD환자 438명과 건강한 성인 659명을 대상으로 7개의 PLIN SNPs(6209T>C, 10076C>G, 10171A>T, 11482G>A, 13042A>G, 13048C>T and 14995A>T), 중 에서 10076C>G (P=0.02)과 10171A>T (P=0.03)의 유전자형을 살펴보았다. 이 두 개의 SNP사이에서 positive linkage disequilibrium (D´=0.974, R2=0.944, P<0.001)을 보였기 때문에 CAD환자와 대조군에서 가장 주력한 세 개의 site인 CA/CA (C/C at 10076 and A/A at 10171), CA/GT 그리고 GT/GT haplotypes (G/G at 10076 and T/T at 10171)에 대해 살펴보았다. CA homozygosity의 부재는 CAD위험지표를 현저히 증가시켰다(OR 1.48) [95% CI 1.13-1.94, P=0.004 after adjusting for age]. GT/GT (n=43)를 가진 CAD환자들은 CA/CA (n=196)를 가진 사람들에 비해 free fatty acid (FFA)농도가 31%높았던 반면에 CA/GT (n=197)를 가진 CAD환자들에서는 FFA농도가 14% 증가된 것을 알 수 있었다. GT/GT haplotype을 가진 CAD환자들에서는 중성지방(triglyceride,TG),LDL-cholesterol, total-cholesterol 그리고 TNF-α (CA/CA:1.5±0.1, CA/GT:1.8±0.1, GT/GT:2.0±0.3pg/ml, P=0.048)의 수치가 증가됨을 알 수 있었으며 adiponectin (CA/CA:4.5±0.2, CA/GT:3.9±0.2, GT/GT:3.7±0.4μg/ml, P=0.025)의 수치는 낮았음을 알 수 있었다. CA/GT 또는 GT/GT를 가지고 있는 CAD환자들에서 IL-6 와 CRP의 분포가 CA/CA haplotype을 가지고 있는 환자들에 비해 증가되어 있음을 알 수 있었다.. 컴퓨터 단층촬영을 통한 체지방 분포를 보았을 때 CAD 환자들은 대조군과 비교하여 L1(P<0.005)의 내장지방분포가 29%나 높았으며 L4(P<0.05)의 내장지방 분포는 15%정도 높았다.PLIN유전자 다형성 중 특히 SNP10076C>G/10171A>T haplotype은 한국인에게 있어 CAD 위험인자의 결정적인 요소가 될 것으로 사료된다. 이 haplotype은 lipolysis를 가장 잘 나타내주는 유전적 기호가 될 수 있다. 그와 더불어 PlLIN 유전자는 심혈관 질환 환자의 지방대사, 체내 염증성 지표와 높은 내장지방과 높은 연관성을 가진다.

[영문]Background: We investigated the association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) at the PLIN locus with coronary artery disease (CAD) and systemic inflammatory markers because of the potential central role of perilipins in lipid metabolism and adipocyte lipolysis, which could be of pathogenic importance in CAD.Methods & Results: Of 7 PLIN SNPs (6209T>C, 10076C>G, 10171A>T, 11482G>A, 13042A>G, 13048C>T and 14995A>T), significant differences in genotype distribution were observed for SNPs at positions 10076C>G (P=0.02) and 10171A>T (P=0.03). Because of the positive linkage disequilibrium (D´=0.974, R2=0.944, P<0.001) between those two SNPs, we examined three major haplotype groups; CA/CA (C/C at 10076 and A/A at 10171), CA/GT and GT/GT haplotypes (G/G at 10076 and T/T at 10171) in CAD patients and control controls, respectively. The absence of CA homozygosity was associated with significantly higher risk of CAD (OR 1.48 [95% CI 1.13-1.94, P=0.004 after adjusting for age]. CAD patients with GT/GT (n=43) had 31% higher free fatty acid (FFA) levels than those with CA/CA (n=196), whereas CAD patients carrying CA/GT (n=197) had 14% higher fasting FFA. CAD patients with GT/GT haplotype showed higher concentrations of triglyceride, LDL- and total-cholesterol and TNF-α (CA/CA:1.5±0.1, CA/GT:1.8±0.1, GT/GT:2.0±0.3pg/ml, P=0.048) and lower levels of adiponectin (CA/CA:4.5±0.2, CA/GT:3.9±0.2, GT/GT:3.7±0.4μg/ml, P=0.025). CAD patients with CA/GT or GT/GT showed higher mean concentrations of IL-6 and CRP than those with the CA/CA haplotype. In the subset who underwent CT measurements, compared with controls CAD patients showed 29% higher visceral fat areas at L1 (P<0.005) and 15% higher ones at L4 (P<0.05).Conclusion: PLIN locus, particularly SNP10076C>G/10171A>T haplotype, is a determinant of CAD risk in Koreans. This haplotype may be a significant genetic predictor for lipolysis. In addition, the PLIN gene may be involved in lipid metabolism and systemic inflammation in CAD patients with high visceral fat.