Genetic variants at the perilipin (PLIN) locus respond differently to mild weight loss in circulating free fatty acids levels and abdominal fat areas

Abstract

[한글]비만은 환경적 요인과 유전적 요인이 상호 연관되어 생기는 복합적인 질병으로, 최근 여러 연구에서 환경적인 요인 뿐만 아니라 유전자의 변이형이 비만에 중요한 영향을 미친다는 설이 제기되고 있다. 이러한 비만 관련 후보 유전자 중의 하나로 지목되고 있는 perilipin은 지방세포에서 중성지방의 분해 과정 (lipolysis)을 조절하는 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 즉, perilipin은 지방세포표면에 존재하는 단백질로, 평상시에는 hormone sensitive lipase (HSL)에 의해 중성지방이 가수분해되는 과정을 방지하는 역할을 하지만, 노르에피네프린이나 카테콜라민과 같은 자극이 주어지게 되면 활성화된 protein kinase A(PKA)에 의해 HSL과 perilipin이 인산화되어 중성지방을 글리세롤과 유리지방산으로 분해하게 된다.비만은 흔히 지질대사 이상과 adipose tissue 내에 과도한 중성지방 축적을 동반한다. 비만인에게서 흔히 adipocyte lipolysis 에 따른 혈중 비에스테르화지방산의 증가 현상을 볼 수 있다. 이러한 증가된 혈중 유리지방산의 농도는 단순히 adipose tissue mass의 반영이라고 생각하기 쉽지만, 실제로 유사한 조건하의 비만인의 혈중 유리지방산의 농도는 매우 다양한 양상을 띄는 것으로 보인다. 또한 한 연구에서도 moderate weight loss 실시 후에 비만인에게서 유리지방산 농도 변화는 서로 차이가 있는 것으로 나타났다. 이것으로 보아 adipose tissue mass 이외에도 혈중 유리지방산의 농도에 영향을 미치는 다른 요인이 있을 것으로 생각할 수 있으며, 이와 관련하여 최근 perilipin이라는 유전자의 다형성이 인체에서 중성지방의 분해와 혈중 FFA농도, 복부지방 면적 등에 영향을 끼쳐 비만의 위험성을 조절한다는 연구들이 보고되고 있다.따라서, 본 연구는 BMI 25이상의 177명의 다른 질병이 없는 과체중의 한국인 성인 남녀를 대상으로 (남자 40명, 여자 137명) 7개의 perilipin 유전자 ( 6209T>C, 10076C>G, 10171A>T, 11482G>A, 13042A>G, 13048C>T, 14995A>T) 단일염기다형성과 이 중 가장 강한 LD를 보이는 두개의 haplotype (PLIN 10171A>T와 PLIN 10076C>G (D&#900;=0.923, R2=0.839, P<0.001), PLIN 11482G>A와 PLIN 14995A>T (D&#900;=0.824, R2=0.578, P<0.001))이 칼로리제한을 통한 12주의 체중 감량에 따라 FFA농도와 복부지방 면적, 지질과산화물 등과 같은 비만관련지표에 미치는 영향에 대해 알아보고자 하였다.하루에 300Kcal를 제한하는 12주의 저 칼로리 다이어트 후에 대상자들의 몸무게는 평균 4.6Kg정도 감량되었고, 복부지방 면적도 이에 따라 감소한 것으로 나타났다. PLIN 10076C>G의 경우, GG군은 CC군에 비하여 혈중 유리지방산 농도의 감소 정도가 큰 것으로 나타났다. (C/C:-16±23, C/G:-71±33, G/G:-159±73μEq/L, P=0.010). 이에 반해 PLIN 11482G>A , 14995A>T의 경우에는 rare allele의homozygosity가 높은 군에서 혈중 유리지방산 농도 증가가 큰 것으로 나타났다 (11482G>A; G/G:-97±33, G/A:-56±27, A/A:86±44μEq/L, P=0.045 , 14995A>T; A/A:-103±34, A/T:-59±28, T/T:75±37μEq/L, P=0.029). PLIN 6209T>C, 10171A>T, 13042A>G, 13048C>T의 경우에는 allele의 차이에 따른 혈중 유리지방산 농도의 유의적인 차이는 나타나지 않았다. 11482G>A/14995A>T haplotypes에서는 GA/GA haplotype군보다 nGA/nGA haplotype군에서 허리둘레(GA/GA: -2.0±0.4, GA/nGA:-3.5±0.4, nGA/nGA:-4.0±1.0cm, P=0.042)와, 4th lumbar vertebra 에서의 Visceral fat (GA/GA:-4.8±1.7, GA/nGA:-12±2, nGA/nGA:-17±3 cm2, P=0.004)이 유의적으로 감소하는 경향이 큰 것으로 나타났다. 지질 과산화물인 PGF2α 와 oxidized LDL의 경우는 GA/GA haplotype군에서 baseline 농도가 높은 경향을 띄는 것으로 나타났고, 베이스라인에서 농도가 높은 그룹이 체중감량 후 농도 감소가 큰 것으로 나타났다.이상의 결과로 본 연구에서 perilipin 유전자의 다형성이 체중감량과 같은 자극시에 fasting FFA농도, 복부 지방 면적, 지질 과산화물 등의 비만과 대사증후군 관련 지표들에 영향을 주는 것을 확인하였고, 이러한 perilipin 유전자의 다형성에 따라 한국인의 비만관련 위험도는 서로 다른 영향을 받을 것으로 사료된다.

[영문]Objective : The purpose of this study was to investigate the allelic associations for each of the SNPs of the PLIN gene with circulating FFA concentrations and abdominal fat distribution in response to weight loss with caloric restriction.Methods and Results : 177 nondiabetic/overweight-obese Koreans participated in a clinical intervention study lasting 12 weeks involving an intake reduction of 300kcal/d. Of 7 PLIN SNPs (6209T>C, 10076C>G, 10171A>T, 11482G>A, 13042A>G, 13048C>T and 14995A>T) the strongest positive linkage disequilibrium was found between the PLIN 10171A>T and the PLIN 10076C>G (D''=0.923, R2=0.839, P<0.001). The less strong positive linkage disequilibrium was found between the 11482G>A and the 14995A>T (D''=0.824, R2=0.578, P<0.001). The low calorie diet induced a mild weight loss of 4.6% with reduced abdominal fat. For PLIN 10076C>G, GG subjects showed higher reduction of FFA concentrations than those with CC (C/C:-16±23, C/G:-71±33, G/G:-159±73 μEq/L, P=0.010). However, subjects with homozygosity for the rare allele of either 11482G>A (G/G:-97±33, G/A:-56±27, A/A:86±44 μEq/L, P=0.045) or 14995A>T (A/A:-103±34, A/T:-59±28, T/T:75±37 μEq/L, P=0.029)showed an increase in FFA levels. There were no significant allelic differences of SNPs 6209T>C, 10171A>T, 13042A>G and 13048C>T in changes in FFA levels. For 11482G>A/14995A>T haplotypes, compared to GA/GA subjects who were G/G at 11482 and A/A at 14995, those with nGA/nGA haplotype (non-GA haplotype carriers) showed greater reduction in waist circumference (GA/GA:-2.0±0.4, GA/nGA:-3.5±0.4, nGA/nGA:-4.0±1.0cm, P=0.042) and visceral fat area (GA/GA:-4.8±1.7, GA/nGA:-12±2, nGA/nGA:-17±3cm2, P=0.004) at L4 level than those with GA/GA. Subjects with GA/GA haplotype showed the highest concentration of urinary excretion of PGF2αand circulating oxidized LDL at baseline and had greater reduction after weight loss.Conclusions : The results have shown that genetic variants at the PLIN locus respond differently to mild weight loss in changes in circulating FFA levels, abdominal fat areas and lipid peroxides.