정신자극제에 의해 유도된 행동과민반응의 발현에 있어서 중격측좌핵 내의 PKMζ의 역할

Abstract

약물 중독은 약물이 가져다 주는 쾌락적(hedonic)인 보상 효과뿐만 아니라, 이와 짝지어진 어떤 환경적 요소들이 불러 일으키는 조건화된 갈망 반응으로 인해 매우 치료가 어려운 만성 뇌 질환이다. 중독이 형성되는 과정에는 대뇌 보상회로를 구성하는 여러 부위에서 일어나는 LTP(long-term potentiation)와 같은 시냅스 가소성이 중요한 역할을 하며, 한번 형성된 보상 기억은 매우 오래도록 유지된다. PKMζ(protein kinase M ζ)는 LTP와 기억을 지속적으로 유지한다고 알려져 있으므로, 약물 중독이 형성되어 장기간 유지되는 과정에서 어떤 역할을 할 가능성이 높다고 생각된다. 이를 바탕으로, 암페타민에 의해 유도된 행동과민반응 모델에서 중독이 장기간 유지되기 위해 PKMζ가 어떠한 역할을 하고 있는지 밝히고자 하였다. 암페타민(amphetamine; 1 mg/kg, IP) 또는 생리식염수(saline; 1 ml/kg, IP)를 2~3일 간격으로 총 4회 복강 주사를 주고, 1주일 동안 휴식기간을 준 뒤, 다음과 같이 테스트를 진행하였다. PKMζ 저해제인 ZIP(ζ-pseudosubstrate inhibitory peptide; 1.0 or 10 μg/0.5 μl/side) 또는 생리식염수(0.5 μl/side)를 중격측좌핵 내에 국소주입하고 30분 뒤, 암페타민(1 mg/kg, IP) 또는 생리식염수를 복강 주사하여 보행성 활동량을 측정하였다. 암페타민을 반복적으로 준 그룹에서는 테스트할 때 처음으로 암페타민을 받게 된 그룹에 비하여 보행성 활동량이 증가되어 나타나는 반면에, PKMζ의 저해제인 ZIP을 중격측좌핵 내에 주입한 그룹에서는 증가된 보행성 활동량이 저해되어 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 생리식염수에 사전 노출된 후 암페타민을 처음으로 받게 된 쥐들에서는 ZIP에 의한 보행성 활동량 저해효과를 관찰할 수 없었다. 이 같은 실험조건 하에서 이번에는 western blotting 방법으로 Akt와 GSK의 인산화 정도 변화를 보았을 때, GSK는 그룹간의 차이가 없었으나, Akt는 암페타민에 사전에 노출된 뒤 암페타민을 다시 받은 그룹의 경우 생리식염수를 먼저 국소주입한 그룹보다 ZIP을 먼저 국소주입한 그룹이 threonine 308(Thr308) 부위의 인산화 정도가 현저하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과를 종합하여 보면, PKMζ가 암페타민에 의하여 유도된 행동과민반응을 발현하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 이 작용은 Akt Thr308부위에 관련이 있는 것으로 보인다.