제2형 당뇨병 환자에서 Rosiglitazone의 치료 반응에 대한 예측인자로서 혈중 렙틴 농도의 유용성에 대한 평가

Abstract

[한글]

렙틴(leptin)은 지방세포의 비만 유전자에 의해 생성되는 단백 질로 뇌의 시상하부에 작용하여 체지방의 조절을 통해 비만을 조절하는 기능을 한다. 렙틴과 체지방과의 밀접한 상관관계가 여러 차례 보고 되었는데, 인슐린 저항성 또한 체지방과 관련성이 있는 것으로 알려져 있다. 한편, 경구 당뇨병 치료제인 rosiglitazone (RSG)은 인슐린 저항성을 개선시키는 새로운 약제로서 골격근내 인슐린 저항성이 개선되어 포도당 흡수가 증가함으로 인해 혈당 강하 작용이 일어난다고 알려져 있다. 본 연구는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 RSG 병용투여를 통해 혈당 조절 정도와 인슐린 저항성 개선 정도를 평가하고 혈중 렙틴 농도와 RSG의 반응을 반영하는 지표 사이의 관계를 분석하여 RSG의 치료 반응에 대한 예측인자 로서의 혈중 렙틴 농도의 유용성을 평가하고자 한다.

본 연구는 제2형 당뇨병 환자중 sulfonylurea 또는 metformin 등의 경구 혈당강하제를 투여중인 140명(남자 90명, 여자 50명)의 환자를 대상으로 하여 RSG을 기존약제와 병용 투여하면서 혈당 조절지표와 인슐린 저항성지표를 측정하였으며, 투여전후 혈중 렙틴 농도를 방사면역법으로 측정하였고, 복부초음파로 복부의 피하지방 및 내장지방을 측정하였다.

12주간 RSG 4mg씩 매일 기존 약제와 병용 투여후 공복혈당은 12.6±28.1 mg/dl 감소(p<0.001), 당화 혈색소는 0.15±1.10 % 감 소가 있었다. 공복 혈청 인슐린농도는 1.85±4.71 μU/ml 감소하 였으며(p=0.002), 수축기 혈압 및 이완기 혈압도 각각 유의하게 감 소하였다 (각각 p<0.001, p=0.012). 체중은 증가하였고 (p=0.008), 체질량지수도 유의한 증가를 보였다. 허리둘레 (p<0.001)와 허리-엉덩이 둘레비(p=0.003)도 각각 유의하게 증가하였으며, 체지방량 피하지방량도 유의한 증가 소견을 보였다. HOMAIR은 0.31±0.98의 유의한 감소가 관찰되었다. 한편, 혈중 렙틴 농도는 투여 전후로 증 가하는 경향을 보이나 유의한 차이는 없었다. △FPG(= 투여후 FPG - 투여전 FPG)는 투여전 혈중 렙틴 농도(r=-0.202, p=0.025), 투여전 HOMAIR(r=-0.226, p=0.012), 투여전 공복 혈당(r=-0.565, p<0.001)과 유의한 음의 상관관계를 보였다. 한편, △FPG는 투여전 체질량지수, 공복 혈청 인슐린 농도와는 관련성이 없었다. 투여전 혈중 렙틴 농도는 △HOMAIR (r=-0.416, p=0.01), △insulin (r=-0.365, p=0.004), △HbA1c (r=-0.189, p= 0.036)와 유의한 음의 상관관계를 보였다. 그리고, 복부초음파로 측정한 피하지방의 두께 (r=0.548, p<0.001) 및 체질량지수 (r=0.521, p<0.001), 투여전 HOMAIR (r= 0.343, p<0.001)과는 양의 상관관계를 보였다.

이상의 연구 결과로 제2형 당뇨병 환자에서 RSG 병용투여 후 혈당강화 효과뿐만 아니라, 인슐린 저항성 지표들의 호전을 기대할 수 있으며. RSG의 다양한 임상적 효과의 정도를 예측하는 하는데 있어서 투여전 혈중 렙틴 농도가 유용성을 가질 수 있다고 생각 된다.

[영문]

Leptin is a protein secreted by adipocytes and regulates food intake by acting on hypothalamus and is correlated with body fat mass. Insulin resistance is also is correlated with body fat mass, obesity. Rosiglitazone (RSG), an insulin sensitizer of thiazolidine-dion (TZD) class, is known as highly selective and potent agonist for the peroxisome proliferators-activated receptor-γ (PPARγ). It improves glycemic control by improving insulin sensitivity in peripheral tissue. This study was performed to evaluate the antidiabetic and insulin sensitizing effect of RSG combination therapy and to evaluate the efficacy of serum leptin level as indicator to predict the clinical response of RSG in type 2 diabetic patients with oral agents such as metformin and/or sulfonylurea.

One hundred forty type 2 diabetic patients (90 male, 40 female) were enrolled. For 12weeks, enrolled diabetic patients daily received 4 mg RSG in addition to the previous medications. The glucose level, indices of insulin resistance and metabolic parameters were measured. Serum leptin level was measures by radioimmunoassay at before and after RSG treated. Visceral fat and subcutaneous fat was measured by sonography.

After 12weeks of RSG treatment, FPG (12.6±28.1 mg/dl), HOMAIR (0.3±0.9), serum fasting insulin (1.9±4.7μU/ml), SBP and DBP decreased, significantly. RSG treatment also increased body weight, BMI, waist circumference, WHR, body fat mass, and subcutaneous fat. Serum leptin level tended to increase after RSG treatment, but withour significance.

△FPG (△= value after treatment - value before treatment) was significantly, inversely correlated with basal serum leptin level (r=-0.202), basal HOMAIR (r=-0.226), basal FPG (r=-0.565). There was no correlation between △FPG and basal BMI and serum insulin level. As for the basal serum leptin level, RSG treatment ,also, showed significant, inverse correlation between serum leptin level and △HOMAIR (r=-0.416), △insulin (r=-0.365), △HbA1c (r = -0.189). Serum leptin level was, also, positively correlated with the subcutaneous fat amount (r=0.548), basal BMI (r=0.521), and basal HOMAIR (r=0.343).

From these results, RSG treatment can improve not only hyperglycemia but also insulin resistance in type 2 diabetic patients. The serum leptin level can be used as an indicator to predict the cinical response of RSG treatment in type 2 diabetes.