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당뇨병 동물모델에서 PPAR-γ,-α Agonists 및 Metformin의 당뇨병성 심근병증에 대한 치료효과

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[한글] 당뇨병성 심근병증은 관동맥질환과 무관하게 심실 기능의 장애가 초래되는 질환으로 아직까지 정확한 기전에 대해서는 논란이 많은 실정이다. 본 연구에서는 제2형 당뇨병 동물모델을 이용하여 당뇨병성 심근병증의 발생여부와 치료에 의해 회복되는지 여부를 알아보고자 하였다. Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty(OLETF) rat은 사람의 제2형 당뇨병과 유사한 동물모델로서 비만하며, 인슐린 저항성을 가지고, 고지혈증과 고혈당을 보이는 특징을 가지며, 20주경에 당뇨병이 발현하는 것으로 알려져 있다. 경구 당부하검사를 통해 당뇨병이 확인된 쥐를 8주간 사육후 vehicle 투여군(O-C), pioglitazone 투여군(O-P, 10 mg/kg/day), fenofibrate 투여군(O-F, 150 mg/kg/day), metformin 투여군(O-M, 300 mg/kg/day)으로 나누어 28주부터 10주간 치료하였다. 대조군으로 Long-Evans Tokushima Otsuka(LETO, n=10) rats을 사용하였으며, 치료 전후 모든 쥐에서 도플러 심초음파 검사를 시행하였다. 38주에 O-C는 LETO군에 비해 E wave deceleration time(DTe)의 증가(74.3±3.7 vs. LETO, 56.3±3.8 ms, p<0.001)와 E/A ratio의 감소(1.25±0.06 vs. LETO, 1.54±0.08, p<0.01)를 보였다. Pioglitazone, fenofibrate 및 metformin으로 치료한 OLETF rat군에서는 O-C에 비하여 DTe(O-P, 51.6±1.7; O-F, 61.1±4.3; O-M, 57.3±4.7 ms, p<0.001, respectively)와 E/A ratio(O-P, 1.39±0.06, p<0.05; O-F, 1.57±0.05, p<0.05; O-M, 1.26±0.03, NS)의 향상을 관찰할 수 있었다. 이에 비해 심실의 수축기능과 관련된 변수들은 모든 군간에 차이가 없었다. 결론적으로 PPAR-γ, -α agonists 및 metformin은 OLETF rats에서 발생한 당뇨병성 심근병증을 예방할 수 있었다. 이러한 결과로 미루어 볼 때 이들 약제들이 당뇨병성 심근병증의 2차 예방을 위하여 사용될 수 있을 것으로 사료되며, 추후 그 기전에 대한 연구가 필요하리라 생각된다.
[영문] Diabetic cardiomyopathy is a functional defect independent of coronary vascular disease. In contrast to type 1 diabetes, relative little is known about the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetes. The present study was designed to determine whether established insulin sensitizers could reverse diabetic cardiomyopathy. Recently developed male Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rat shows polygenic traits, mild obese, hyperlipidemic, insulin resistant, and chronic diabetic animal model, which represents human type 2 diabetes. These rats usually became diabetic at the age of 20 weeks. From the age of 28 weeks, OLETF rats were treated with vehicle (O-C), pioglitazone (O-P, 10 mg/kg/d), fenofibrate (O-F, 150 mg/kg/d), and metformin (O-M, 300 mg/kg/d) for 10 weeks respectively (n=10). Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO, n=10) rats were used as non-diabetic control animals. Doppler echocardiographic evaluation was performed at the 28 and 38 weeks of age in all groups. All OLETF rats showed diabetic glucose tolerance at the age of 22 weeks confirmed by oral glucose tolerance test. At the age of 38 weeks, OLETF rats showed prolonged deceleration time (DTE) (74.3±3.7 vs. LETO, 56.3±3.8 ms, p<0.001) and decreased E/A ratio (1.25±0.06 vs. LETO, 1.54±0.08, p<0.01). OLETF rats treated with pioglitazone, fenofibrate and metformin improved both DTE (O-P, 51.6±1.7, O-F, 61.1±4.3, O-M, 57.3±4.7 ms, p<0.001, respectively) and E/A ratio (O-P, 1.39±0.06, O-F, 1.57±0.05, p<0.05, O-M, 1.26±0.03, NS) compared with O-C. Parameters related systolic function did not changed among all groups. PPAR-g and -a agonists and metformin could recover diabetic cardiomyopathy in OLETF rats. These drugs can be used for secondary prevention of diabetic cardiomyopathy possibly through improvement of lipid metabolism.
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