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NIH 3T3 세포에서 anisomycin 유도 세포사멸시 pip92 발현의 신호변환경로

Other Titles
 Signal transduction pathway for the induction of immediate early gene pip92 during the anisomycin-induced cell death in NIH 3T3 
Issue Date
2000
Description
의학과/석사
Abstract
[한글] Anisomycin은 단백질 합성 억제 약물로서 강하게 c-Jun N-terminal kinase(JNK)와 p38 kinase를 활성화시키고, 그 결과로 immediate early gene (IEG)들이 핵 안에서 빠르게 유도된다. IEG인 pip92는 serum, NGF, FGF, EGF, PDGF, 12-o-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA), insulin 등에 의해 빠르고 일시적으로 유도되어지며, 기능적으로는 신경세포의 분화과정에서 발현한다는 것이 알려져 있으나 구체적인 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 pip92 유전자의 다른 기능 연구의 일환으로 NIH 3T3 세포에서 anisomycin의 독성으로 인한 세포사멸 유도시 pip92가 유도되는지 여부를 관찰했으며 이때 일어나는 하부 신호변환경로를 알아보았다. Anisomycin의 독성은 NIH 3T3 세포의 사멸을 유도했으며, 이때 pip92의 mRNA발현, pip92 Promoter 활성 및 단백질 합성이 모두 증가하였다. 이러한 pip92의 발현증가는 ERK가 아닌 JNK, p38 kinase 활성에 의해서 매개되어짐을 관찰했다. 여러 deletion pip92 promoter 분석을 통해서 anisomycin에 의한 pip92의 발현유도는 promoter의 상위 -1281 bp와 -1111 bp 사이에 존재하는 전사조절자리 serum response element (SRE)에 의해서 매개되는 것을 관찰하였다. 여러 개의 heterologous pip92-thymidine kinase promoter들을 사용해서 anisomycin에 의한 pip92의 발현유도를 조사해 본 결과, pip92 promoter의 SRE 부위에 Ets 부위와 CArG-like 결합 부위가 요구됨을 확인하였다. 또한 Ets 전사조절부위에 결합하는 것으로 알려진 전사조절단백 Elk-1이 anisomycin 처리에 의해서 활성화됨을 Elk-1-GAL4-luciferase 융합단백질을 통해서 확인할 수 있었다. 본 연구 결과를 통해서 pip92 유전자 발현은 anisomycin에 의한 NIH 3T3 세포의 사멸 유도에 있어서 일어나는데, 그들의 발현은 JNK, p38 kinase의 활성에 의존적이며, Elk-1의 활성화에 의해서 매개된다는 것을 알 수 있었다.
[영문] Anisomycin, a translational inhibitor, strongly activates the c-Jun N-terminal kinases (JNK) and p38 in mammalian cells, resulting in the rapid induction of immediate early genes (IEGs). The immediate early gene pip92 is rapidly and transiently induced by serum, PDGF, FGF, 12-o-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) and insulin and is functionally implicated in the neuronal differentiation process. In this study, 1 have demonstrated that pip92 is expressed by anisomycin in NIH 3T3 fibroblast cells. To determine the mechanism by which this occurs and to identify downstream signaling pathway, 1 have investigated the activity of the pip92 promoter by anisomycin. The activation of pip92 by anisomycin is mediated by the activation of MAP kinase, such as JNK and p38 kinase, but not ERK. Deletion analysis of pip92 promoter indicated that pip92 activation occurs primarily within the region containing a serum response element (SRE). Further analysis of SRE by using a heterologous pip92-thymidine kinase promoter showed that both an Ets and CArG-like site are required for anisomycin-induced pip92 expression. Elk-1, which binds to Ets site, was activated by anisomycin, and phosphorylation of Elk-1-GAL4 fusion protein was sufficient for the transactivation. This study suggested that pip92 is likely to play an important role in the cell death induced by anisomycin, and its expression is mediated by JNK-and/or p38-dependent activation of Elk-1.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/126306
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
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