Phosphodiesterase 억제제 IBMX의 국소 투여가 흰쥐의 경동맥 손상 후 신내막증식에 미치는 영향

Abstract

[한글]

연구배경: 혈관의 내피 손상후의 신내막조직에서의 평활근 증식은 관상동맥 풍선 성형술 후에 따르는 재협착의 원인으로 알려져 있다. 현재까지의 연구들에 의하면 cAMP 및 cGMP등의 cyclic nucleotide의 농도증가가 혈관 평활근 세포의 증식을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다. 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX)는 Phosphodiesterase들을 비특이적으로 억제함으로써 세포내의 cAMP 및 cGMP의 농도를 증가시킨다. 본 연구는 쥐의 경동맥에 풍선을 이용한 내피 손상을 유발한 후 IBMX의 국소투여가 신내막의 중식을 억제할 수 있으리라는 가설 하에 시행되었다.

방법: 생후 10주된 흰쥐들의 좌측 경동맥에 2F의 색전 제거술용 풍선도자를 이용하여 내피손상을 유발한 후 제 1 대조군 (10마리)에는 약물 투여를 하지 않았고, 제2 대조군 (10마리)에는 F-127 pluronic polymer gel과 dimethylsufoxide (DMSO)의 혼합액을 경동맥의 외피에 도포하였으며, IBMX군 (12마리)에는 F-127 pluronic polymer gel과 DMSO, IBMX의 혼합액을 경동맥의 외막에 도포하였다. 3주후 ketamine의 과량투여로 희생시킨 후 가압 관류고정을 한 후 표본을 제작하여 신내막 증식의 정도를 평가하기 위하여 형태학적 분석을 시행하였다.

결과: 실험의 시작 시와 희생 시의 체중 및 체중 변화율에는 각 군간에 유의한 차이가 없었고, 신내막의 면적 (제1대조군: 0.28±0.05mm**2, 제2대조군: 0.27±0.08mm**2, IBMX군: 0.18±0.08mm**2 : p<0.05 ) 및 신내막 면적과 중막의 비율 (제1대조군: 1.89±0.37, 제2대조군: 1.95±0.41, 제3대조군: 1.41±0.47; p<0.05)에 있어 IBMX군이 나머지 군에 비해 유의하게 작은 값을 보였다. 외탄력막층 면적은 제1대조군이 제3대조군보다 유의하게 컸으며 내막면적의 차이에도 불구하고 내강의 면적은 유의한 차이가 없었다.

결론: Phodiesterase를 억제하여 cyclic nucleotide의 세포내 농도를 증가시키는 IBMX를 흰쥐의 경동맥의 내막 손상 후 혈관외막에 국소도포 하여 심각한 전신적 부작용 없이 효과적으로 혈관내의 신내막 증식을 억제하였다. 그러나, 내강의 면적은 차이가 나지 않고 혈관의 크기가 제1대조군에서 IBMX군보다 크게 관찰된 사실은 보상성 확장의 가능성을 시사한다. 내막증식의 억제와 더불어 혈관의 개형(remodeling)을 개선한다면 향후 관상동맥 성형술후의 재협착을 억제하기 위한 약물로서의 IBMX의 응용 가능성이 기대된다.

[영문]

BACKGROUND: Smooth muscle proliferation in the neointimal tissue of blood vessels that have been subjected to intimal injury are responsible for restenosis following balloon angioplasty of the coronary arteries. Elevation of cyclic nucleotide level such as cAMP and cGMP are known to inhibit proliferation of vascular smooth muscle cells. 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) increases intracellular cAMP and cGMP by inhibiting phosphodiesterases (PDEs) nonselectively. We conducted this study under the hypothesis that local delivery of IBMX could inhibit neointimal hyperplasia after balloon injury of the rat carotid artery.

METHODS: Left common carotid artery of 10week old male Sprague-Dawley rats were subjected to injury by 2F embolectomy balloon catheter. After injury, animals were allocated to the control groups (control 1; injury control and control 2; pluronic gel plus DMSO control) and IBMX group that received pluronic polymer gel,DMSO and IBMX mixture local administration. After 3 weeks, the rats were killed by overdose of ketamine, and the injured left arteries were pressure-fixed and subjected to histomorphological analysis.

RESULTS; Body weights of study animals were not statistically different among study groups. The areas of neointima (control group 1: 0.28±0.05mm**2 , control group 2: 0.2±0.08mm**2, IBMX group: 0.18±0.08mm**2 : p<0.05) and the ratios of neointimal to medial area were significantly less in IBMX group [1.41± 0.47mm**2 versus 1.89±0.37mm**2 (control group 1) and 1.95±0.41mm**2 (control group 2; p<0.05)]. The external elastic lamina area was significantly larger in control group 1 than IBMX (0.57±0.07mm**2 versus 0.47±0.09mm**2 and luminal area showed no significant differences among groups (control group l: 0.14±0.02mm**2, control group 2: 0.10±0.05mm**2 , control group 3: 0.16± 0.06mm**2 ).

CONCLUSI0N: Peri-adventitial single administration of IBMX showed its effectiveness in reducing the neointimal hyperplasia in rat carotid balloon injury model. Furthermore we observed the relationship between intimal volume and EELA suggesting vascular remodeling depending on the intimal volume.