Helicobacter pylori 항생제 내성과 Helicobacter pylori 감염증 치료에 실패한 환자의 임상상

Abstract

[한글]

Helicobacter pylori (이하 H. pylori로 약함)는 Warren과 Marshall(1983)이 위점막 조직으로부터 세균의 배양을 성공한 후 인체 위십이지장 질환의 중요한 원인 균으로 밝혀졌다. 최근에는 H. pylori가 만성 활동성 위염, 소화성 궤양을 일으키며, 위암과 위림프종의 위험인자로 작용한다고 보고되고 있다. H. pylori 감염을 치료함으로서 위의 급성 또는 만성 염증을 감소시킬 수 있으며. 소화성 궤양의 재발률도 낮아진다. H. pylori 감염의 치료에는 다양한 종류의 항생제와 bismuth 및 proton-pump inhibitor 등이 사용되나, 단독 약제에 의한 치료효과는 미미하며 세균의 내성이 증가될 수 있어서 다제병용 치료가 권장되고 있다. 여러가지 요인이 H. pylori 박멸률에 영향을 미칠 수 있다고 하지만 일관된 결정 요인은 없으며 특히 우리 나라에서 박멸 실패 환자의 임상적 특징과 세균학적 항생제 내성을 같이 평가한 연구는 미미한 실정이다. 따라서 본 연구는 H. pylori 박멸치료에 실패한 환자를 대상으로 환자의 임상상과 세균의 항생제에 대한 시험관 내성에 대하여 조사하여 치료 효과에 영향을 주는 인자를 알아보고자 하였다. 1997년 6월부터 1997년 12월까지 연세대학교 의과대학 세브란스병원 소화기내과 외래에 내원하여 상부위장관 내시경검사로 소화성 궤양 혹은 만성 활동성 위염으로 진단되고 H. pylori 양성으로 확인된 63예를 대상으로 하였다. H. pylori 박멸치료 후 추적 내시경 검사에서 박멸 여부를 확인할 수 있었던 환자는 36예였다. 치료약제로는 16예에서 BMA (bismuth 240 mg b.i.d., metronidazole 250 mg t.i.d., amoxicillin 500 mg t.i.d.)를, 11예에서 OA (omeprazole 20 mg b.i.d., amoxicillin 500 mg t.i.d.)를, 9예에서 OC (omeprazole 20 mg b.i.d., clarithromycin 250 me t.i.d.)를 2주간 투여하였다.

1. 대상 환자는 63예였고 남자 29예, 여자 34예로 남녀 비는 1:1.2였다. 평균 연령은 49.4±11.9세 였으며, 연령 범위는 28세부터 72세였다.

2. 내시경적 진단은 위궤양 29예(46%), 십이지장궤양 21예(33%), 만성 위염 13예(21%)였다. H. pylori에 대한 검사로서 조직검사는 95.2%, rapid urease 검사는 88.7%, 세균 배양 검사에서는 76.2%의 H.pylori 양성률을 보였다.

3. 약물내성 검사는 42 균주에서 시행하였는데 metronidazole은 최소억제농도가 8μg/ml 이상인 내성 균주가 35.7%(남자 26.3%, 여자 43.5%)에서 관찰되었고, 최소억제농도가 2 μg/ml 이상인 clarithromycin의 내성균주는 3예(7.1%)에서만 관찰되었다.

4. 환자의 성별, 연령, 흡연, 음주, 내시경적 진단, 거주 환경에 따른 metronidazole 내성률의 유의한 차이는 없었으나 가족수가 5인 이상인 환자의 경우 5인 미만의 경우보다 의의 있게 metronidazole 내성률이 높았다.

5. 대상 환자 중 H. pylori 박멸 치료 후 추적 내시경검사를 시행하여 박멸 여부의 확인이 가능한 환자는 총 36예였다. 박멸 성공군과 박멸 실패군 사이에 임상적 요인(연령, 성별 ABO 혈액형 거주지, 가족수 음주, 흡연, 비스테로이드 소염제 복용 과거력, 소화관 증상의 특징, 증상 발현 기간)과 내시경 소견에 의한 요인(내시경적 진단, 십이지장 구부의 변형, 위점막의 장상피화생의 존재 여부)의 유의한 차이를 발견할 수 없었다.

6. 약제에 따른 H. pylori 박멸률은 OA 치료군 72.7%, BMA 치료군 50.0%, OC 치료군 77.8%로 치료 방법에 따른 박멸률의 유의한 차이는 없었다. 처방된 약제의 80% 이상을 복용한 경우를 순응도가 있는 것으로 판정하였을 때 순응도가 있는 군은 71.9%의 H. pylori 박멸률을 보여 순응도가 없는 군의 20%보다 의의있게 높은 박멸률을 보였다.

7. Metronidazole 내성 균주의 박멸률은 55.5%로 감수성 균주의 78.6%보다 낮은 경향을 보였다. 박멸 성공군의 최소억제농도의 중앙값은 0.94μg/ml, 실패군은 64.0μg/ml로 성공군의 최소억제농도는 실패군에 비교하여 의의있게 낮았다.

8. Metronidazole이 포함된 약제를 사용한 23예의 환자 중 metronidazole 내성인 균주에 감염된 환자의 H. pylori 박멸률은 28.6%로 감수성인 균주에 감염된 환자에서의 60.0% 박멸률보다 낮은 경향을 보였다.

9. Clarithromycin 내성 균주는 3예에서 나타났는데 1예에서 clarithromycin이 포함된 약제로 박멸에 실패하였고, 감수성을 보인 환자 중 clarithromycin이 포함된 약제를 투여한 6예 모두에서 H. pylori 박멸에 성공하였다.

이상의 결과로 H. pylori 박멸에 실패한 환자의 특징적인 임상상은 찾을 수 없었으나, 환자의 약제 순응도가 H. pylori 박멸에 영향을 미치는 가장 중요한 요소이며 사용되는 항생제에 대한 내성 여부도 고려하여야 할 중요한 요인임을 알 수 있었다. 따라서 앞으로 개발되는 H. pylori 박멸 약제는 적절한 항균작용을 지닌 약제로서 환자의 순응도를 높일 수 있어야 한다고 생각된다.

[영문]

Helicobacter pylori(H. pylori) is thought to be causative factor in the pathogenesis of gastritis and peptic ulcer diseases. There are many strong evidence that the eradication of H. pylori improves gastritis and reduces ulcer relapse. But the eradication of H. pylori is not easy and require combinations of one or two antibiotics with nonantibiotic adjunctive agents. The development of antibiotic resistance in H. pylori has become an important issue in the treatment of H. pylori associated peptic ulcer diseases. The reported eradication raters of H. pylori vary widely and the decisive factors influencing the success of eradication still remain unclear.

To identify the factors influencing H. pylori eradication, the characteristics of patients and antibiotic resistance in sixty three patients with peptic ulcer and gastritis were evaluated. All patients received endoscopy and H. pylori status was assessed by antral and corpus histology, rapid urease test, and/or culture.

Patient with H. pylori infection were treated with BMA (bismuth 240 mg g.i.d., metronidazole 250 mg t.i.d., amoxicillin 500 mg t.i.d.), OA (omeprazole 20 mg b.i.d., amoxicillin 500 mg t.i.d.), or OC (omeprasole 20 mg b.i.d., clarithromycin 250 mg t.i.d.) for 14 days. Eradication was defined as negative histology and rapid urease test 4 weeks after the cessation of treatment. Eradication rates were analyzed according to clinical factors (age, sex, ABO group, residence, number of family, smoking, alcohol, symptoms, symptom duration), endoscopic factors (diagnosis, deformity of duodenal bulb, intestinal metaplasia of stomach), bacterial factors (metronidazole and clarithromycin resistance).

The results were as follows:

1. Sixty three H. pylori infected patients enrolled (29 male, mean age 49.4). H. pylori eradication rate was 72.7% in OA, 50.0% in BMA, 77.8% in OC and the eradication rates were not significantly different according to the types of treatment regimens. The eradication rate was significantly higher in compliant patients(71.9%) compared to non-compliant(20%). Other clinical and endoscopic factors did not significantly influence treatment outcome.

2. Testing for antibiotic resistance for metronidazole and clarithromycin was performed using E-test in 42 isolated strains. Metronidazole resistance was defined by minimal inhibitory concentration(MIC) 8μg/ml and clarithromycin resistance by MIC 2μg/ml. Among 42 H. pylori positive patients, 35.7% were metronidazole resistant and 7.1% were clarithromycin resistant.

3. The eradication rate with metronidazole resistant strains was 55.5%, which tend to be lower than in 78.6% of metronidazole sensitive strains. The median value of metronidazole MIC in successful eradication (0.94μg/ml) group was significantly lower than that in the failed eradication (64.0μg/ml).

No characteristic clinical finding is found in patients with failed eradication of H. pylori. Patient's compliance seems to be one of the most important cause of failure in H. pylori eradication. Metronidazole resistance is highly prevalent in our populations and may influence the efficacy of metronidazole containing anti-H. pylori treatment regimen. Clarithromycin resistance is rare but may cause treatment failure. The proper regimens for H. pylori eradication should have adequate antimicrobial activity with acceptable compliance.