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MicroRNA expression profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs)

Other Titles
 간세포암에서 간담도 특이 조영제 gadoxetic acid를 이용한 자기공명 
Authors
 최희정 
Issue Date
2010
Description
의과학과/석사
Abstract
[한글]microRNA는 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.

이러한 microRNA의 독특한 발현 양상은 여러 유형의 종양에서

관찰되었지만 위장관간질종양에서 보여지는 발현 양상에 대해서는

거의 보고되지 않았다. 위장관간질종양은 대표적인 간엽성 종양

(mesenchymal tumor)으로 약 80%의 위장관간질종양에서 v-kit

Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog

(KIT) 종양형성유전자의 gain-of-function 돌연변이가 있음이

관찰되었다. 또한 KIT 유전자 돌연변이가 없는 위장관간질종양 중

약 35%에서 platelet-derived growth factor receptor α

(PDGFRA) 유전자 돌연변이가 있음이 확인되었다. 따라서 이 두

유전자의 돌연변이 유무에 따른 microRNA 발현 양상을

비교함으로써 위장관간질종양에서 나타나는 임상병리학적인 특징을 찾을 수 있을 것으로 예상된다. 또한 약 70%의

위장관간질종양에서 보여지는 14번 염색체 손실과 그로 인한 종양

위험군에 따라 종양세포의 형태나 크기, 분열능 등의 분자적,

임상병리학적 특징과 위장관간질종양에서 빈번하게 보여지는 KIT

유전자의 돌연변이 유무와 과발현 사이에서 보여지는 microRNA

발현 양상을 비교하여 실제 조절 가능한 유전자에 관한 규명이

필요하게 되었다.

본 연구에서는 위장관간질종양에서 KIT 및 PDGFRA 유전자의

변이 및 여러 임상유전학적 특성에 따른 microRNA 발현 양상의

변화를 검증하기 위하여 전체 20예의 위장관간질종양 환자의

조직을 대상으로 miroRNA microarray 검사를 수행하였다. 20예의

위장관간질종양 환자의 조직은 뚜렷하게 4개의 그룹으로

구분되었고, 이 중 6예는 14번 염색체 손실이 없었으며, 나머지

14예의 위장관간질종양은 14번 염색체의 손실을 보였다. 염색체

손실을 보인 14예의 위장관간질종양은 또한 염색체 손실과 종양

위험군 (tumor-risk) 에 따라 2개의 그룹으로 나눠졌다. 그리고

14번 염색체 손실이 있는 위장관간질종양에서 73개의 microRNA

가 의미 있게 감소하였으며, 이 중 38개의 microRNA 가 14번

염색체에 존재하는 것임을 확인하였다. 또한 많은 microRNA가

종양 기원 및 위험군에 따라 다른 발현 양상을 보이며 특히 소장

(small bowel) 기원의 고위험군 (high-risk)에서 발현량이 현저히

감소하는 것을 확인하였다. 이와 함께 위장관간질종양에서 돌연변이를 변이를 보이는 KIT 유전자 조절에 관련된 microRNA 요인을 확인하기 위해 in silico 분석을 통해 KIT 유전자 조절에 관여할 것으로 여겨지는 111개의 candidate microRNA 를 여과하였다. 이 중 통계적 분석에 따라 KIT 유전자 조절에 관여하는 5개의 microRNA (miR-510, miR-142-5p, miR-9*, miR-370 과 miR-494) 를 확인하였다.

결론적으로 본 연구는 위장관간질종양에서 보이는 염색체 손실과

그로 인한 microRNA 발현 패턴을 분석함으로써 분자생물학적

특징과 임상병리학적 특징에 관한 연관성을 규명하였다. 또한 실제

위장관간질종양에서 돌연변이를 보이는 KIT 유전자의 조절에

관여하는 microRNA를 확인했다. 이러한 연구결과는

위장관간질종양에서 microRNA 발현과 이와 밀접하게 연관된

임상병리학적 특징을 통해 위장관간질종양의 분자생물학적 특징과

분류에 기여할 것으로 여겨지며, 또한 KIT 유전자의 작용 기작 및

조절에 관여하는 microRNA를 밝혀냄으로써, 위장관간질종양 뿐만

아니라 다른 암에서의 임상적, 병리학적, 분자생물학적 특징에 따른

특화된 암 치료법 개발에 기여하리라 사료된다.

[영문]MicroRNAs are known to regulate gene expression. Although unique microRNA expression profiles have been reported in several tumors, little is known about microRNA expression profiles in GISTs. To evaluate the relationship between microRNA expression and clinicopathologic findings of GISTs, I analyzed the microRNA expression profiles of GISTs. I used fresh frozen tissues from 20 GISTs and analyzed KIT and PDGFRA mutations and chromosomal loss status. MicroRNA expression was analyzed using a microRNA chip containing 470 microRNAs. Using unsupervised hierarchical clustering analysis, I found four distinct microRNA expression patterns in our 20 GISTs. Six GISTs that did not have 14q loss formed a separate cluster. In the 14 GISTs with 14q loss, 5 small bowel GISTs formed a separate cluster, and the remaining 9 GISTs could be divided into two groups according to frequent chromosomal losses and tumor risk. I found 73 microRNAs that were significantly down-regulated in the GISTs with 14q loss; 38 of these microRNAs are encoded on 14q. I also found many microRNAs that were down-regulated in small bowel and high-risk group GISTs. Most of the microRNAs down-regulated in the high-risk group and small bowel GISTs are known to be involved in tumor progression, specifically by stimulating mitogen-activated protein kinase (MAPK) and the cell cycle. The microRNA expression patterns of GISTs are closely related to the status of 14q loss, anatomic site, and tumor risk. These findings suggest that microRNA expression patterns can differentiate several subsets of GISTs.
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1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 2. Thesis
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/125182
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