입술 형성 과정 중 상피의 소멸에서 N-acetylglucosamine 당화의 기능

Abstract

[한글]다양한 단백질 변형 중 하나인 당화 (glycosylation)는 당을 첨가하여 단백질이 신호전달이나 세포의 골격 유지 및 면역체계에서 작용하도록 한다. 또 발생 과정 중에 과혈당화에 따른 당화 조절 기능의 소실이나 부조화는 다양한 발생 기형이나 치명적인 결과를 보이게 된다. 이러한 당화 이상에 의한 선천성 기형 발생은 세포사멸 (apoptosis), 반응성 산소(reactive oxygen species), GSK-3β를 포함하는 Wnt 신호계 등이 원인으로 주목받고 있다. 본 연구에서는 당화의 변화가 발생 과정에서 상피세포의 운명에 영향을 주어 정상적인 입술 형성을 변화시킬 것이며 여기에는 다양한 발생 기전 중 Wnt 신호계가 주된 역할을 할 것이라고 가정하였다. 본 연구 결과 과당화에 의한 O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc)의 증가는 세포질 내 GSK-3β의 인산화를 억제하여 세포질 내 발현이 증가되어 이 결과 β-catenin의 핵 내 이동이 억제되면서 Snail에 의한 E-cadherin 조절 작용이 떨어져 정상적인 상피세포의 사멸 기전에 장애가 발생된 것으로 생각되었다 이러한 결과를 정리하면 O-GlcNAc은 정상적인 얼굴발생 과정에서 발현되며 상피 소멸과 상관 관계를 가지고 있어 과발현 시 상피 소멸을 지연시키며 여기에는 Wnt 신호계 중 GSK-3 β를 비롯한 일련의 신호인자들이 관련된 것으로 생각되었다. 또 과혈당증과 연관된 구순구개열은 얼굴 발생 과정 중 얼굴돌기의 상피간 소멸 과정이 당화에 의해 변화되어 발생할 수 있을 것으로 생각되었다.

[영문]The glycosylation is one of the post-translational modifications that play a significant role in signal transduction, maintenance of cell structure and immune systems. About 5% of all sugar are transformed into the monosaccharide, O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) by the glycosylation. And the loss or dysfunction of glucose control mechanism during developmental period leads to various congenital malformation or lethal consequences.

The possible underlying mechanisms of diabetes-related embryopathy are the apoptosis of embryonic cells, the increased reactive oxygen species, and Wnt signal pathway including O-GlcNAc responsive GSK-3β. So we supposed that changes of O-GlcNAc by hyperglycemia during the embryonic development may influence the fate of embryonic epithelial cell, and they are

mainly attributed to Wnt signal pathway.

From a series of experiments, we could find that an increased cytoplasmic O-GlcNAc by the increased tissue glucose level inhibits GSK-3β and subsequent decrease of the nuclear β-catenin. And the final activator of Wnt pathway, Snail was down-regulated to let E-cadherin maintain the epithelial integrity while preventing the epithelial disintegration.

So we could conclude that O-GlcNAc is normally expressed during the facial developmental process and can influence the progression of epithelial disintegration. And these epithelial disintegration by glycosylation may be operated by Wnt signal pathway, especially GSK-3 β and its downstream signals. In addition, a new born baby with hyperglycemia due to diabetes of

mother may have cleft lip with or without cleft palate because of the changed epithelial disintegration process of facial processes by the modulated glycosylation.