Mice의 하지무부하가 심혈관계 기능에 미치는 영향

Abstract

[한글]기립성불내성(Orthostatic intolerance)은 장기간의 침상안정 후, 무중력 상태에 노출 되었을 때 또는 고령의 환자들에게서 나타날 수 있는 심각한 문제이다. 이와 같은 저혈압에 대한 보상성 반응이 저하되어 있는 원인은 아직 명확히 규명되어 있지는 않지만 저혈량증, 자유신경계 이상, 그리고 혈관이나 심장기능의 변화들과 같은 여러 가지 요인들이 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 연구의 목적은 mice의 하지무부하를 이용하여 장기간의 침상안정 상태와 유사한 생리학적 변화를 유발하여 압력반사에 대한 반응과 심근의 수축력을 평가함으로 기립성불내성의 원인이 되는 심혈관계 기능의 변화를 알아보고자 하였다.방법은 C57BL/6 mice(25 - 30 g body wt, 8 - 10 wk old)를 이용하여 좌심실에 micromanometer-conductance catheter를 삽입하고 양측의 목동맥 폐색(carotid artery occlusion)으로 압력반사를 유도하여 심근 수축력을 측정하였으며, 심근세포를 분리하여 isoportrernol 농도 변화에 따른 근육원섬유마디 수축(sarcomere shortening)과 일과성칼슘증가(calcium transient)를 측정하였다.결과는 양측 목동맥 폐색으로 인한 수축력과 동맥압 반응은 하지무부하군에서 현저히 약화되어 있는 소견을 보였다. 양측 목동맥 폐색 후 수축기 혈압의 % 변화에서 대조군은 31% ± 3, 하지무부하 군에서는 8% ± 4을 나타냈으며 , 후부하를 나타내는 Effective arterial elastance(Ea) 는 대조군, 하지무부하에 군에서각각 32% ± 5 vs 8% ± 3 ㎜Hg/㎖, 수축력을 나타내는 end systolic ventricular elastance (slope of the ESPVR, Ees)는 70% ± 11 vs 10% ± 8 ㎜Hg/㎖ 증가 소견을 보였으나 하지무부하 군에서 모두 유의하게 약화되어 있었다. 양측 목동맥 폐색 후에 positive inotropic response를 나타내는 Ees, 즉 ESPVR 기울기의 증가를 보여주고 있으며, 하지무부하 군에서는 대조군과 비교하여 의미 있게 약화되어 있는 소견을 보였다.(Fig. 1)분리된 심근세포의 수축력 실험에서 심근수축 작용제인 isoproterenol의 농도를 증가시키면서 근육원섬유마디 수축과 일과성칼슘증가를 동시에 측정하였다. 두 군모두 isoproterenol 농도를 증가시킴에 따라 근육원섬유마디 수축은 증가하였으나 대조군에 비하여 하지무부하 군에서는 의미 있는 차이를 보였다.(Fig. 2) 그러나일과성칼슘증가의 변화는 두 군 사이에 의미 있는 차이를 나타내지 않았다. (Fig.2)결론적으로 전체적인 압력반사 반응에 영향을 미치는 심박수와 압력유지 인자들이 장기간의 침상안정 환자들에게 나타나는 기립성불내성과 연관이 있을 것으로 사료된다.

[영문]Introduction: Orthostatic intolerance is a debilitating problem following prolonged bed-rest, exposure to microgravity, and in the elderly. Although the mechanism underlying the impaired response to a hypotensive stimulus remain poorly understood, there are likely multifactorial and may include hypovolemia, autonomic dysfunction, and vascular and cardiac alterations. We examined the integrated cardiovascular response to baroreceptor activation in hind-limb unweighing mouse model of microgravity to test the hypothesis that both pressor and contractility response are attenuated in hind-limb unweighing mice.Mithods: C57BL/6 mice(25 - 30 g body wt, 8 - 10 wk old) were used in this experiment. Myocardial contractile response to bilateral carotid artery occlusion were measured with a left ventricular micromanometer-conductance catheter.We performed bilateral carotid artery occlusion, and open-loop baroreceptor stimulus, in mice exposed to hind-limb unweighing for 2 Weeks. In isolated myocyte studies, simultaneous sarcomere shortening and calcium transient were measure in isolated myocytes in response to increasing concentrations of the β-agonist isoproterenol.Result: In controls, bilateral carotid artery occlusion increased heart rate and mean arterial pressure. These response were markedly attenuated in hind-limb unweighing mice. Bilateral carotid artery occlusion increased the slope of the end-systolic pressure volume relation(Ees) by 70 ± 11 ㎜Hg/㎖ and this inotropic response was markedly attenuated to 10 ± 8 ㎜Hg/㎖ in hind-limb unweighing. Isoproterenol increased sarcomere shortening in a dose-dependent manner in control and hind-limb unweighing mice. However the contractile response to isoproterenol was significantly attenuated in the hind-limb unweighing mice.Conclusions: Both pressor and contractility responses appear to be impaired in a model of microgravity. The chronotropic, inotropic, and pressor contributions to the overall baroreflex response and decreased myofilament Ca2+ sensitivity can have further crucial implications in providing countermeasures for orthostatic intolerance in prolonged bed-rest patients.