흰쥐 포르말린 검사에서 지주막하강 내 pregabalin의 전처치와 후처치에 따른 진통효과 비교

Abstract

[한글]통증은 크게 생리적 통증과 병리적 통증으로 분류할 수 있는데 생리적 통증은 조직에 손상을 줄 수 있는 유해 자극에 대하여 생체의 이상을 신속히 알리고 경고하는 중요한 방어 기전으로 작용하는 반면, 병리적 통증은 체성 감각계에서의 말초성 및 중추성 감작의 유도로 인해서 발생하며, 통증 유발 자극이 없이도 통증을 일으키게 된다. 병리적 통증의 한 가지 증상인 통각과민의 대표적인 임상 예에는 수술 후 통증과 화상 후 통증 등이 있다.S(+)-3-isobutyl GABA(pregabalin)은 GABA의 새로운 analog이나 GABA 수용체에는 작용하지 않으며 칼슘 통로의 alpha-2-delta subunit에 결합해서 칼슘 유입을 조절하고, 증강된 신경 전달 물질의 분비를 조절하여 증강된 통증을 치료하는데 탁월한 약물이다. 또한 이미 말초 감작과 중추 감작으로 증강된 통증을 치료하는 효과가 있음이 여러 연구결과에서 입증되었다.Pregabalin은 NMDA 수용체에서 신경 전달 물질들과 경쟁적 결합을 하는 것이 아니라, 시냅스 전막에서 칼슘 통로 조절을 통해 신경 전달 물질의 분비를 억제한다. 따라서, 통각과민(hyperalgesia) 유발 전에 pregabalin을 투여하는 것이 이미 중추 감작에 의한 통증이 유발된 상태에서 약제를 투여하는 것보다 진통 효과가 우월하여 선행진통(preemptive analgesia) 효과가 있을 것이라고 가설을 세우고 연구를 진행하였다.흰쥐를 대상으로 포르말린의 피하 주사 전과 후에 실험군은 pregabalin을, 대조군은 생리 식염수를 지주막하강 내로 투여하여 통증에 대한 반응의 정도를 측정하였다. 각 군별로 6마리씩 나누어 농도를 0.003 μg, 0.01 μg, 0.03 μg, 0.1 μg, 0.3 μg으로 각 군에 투여하였다. 통증에 대한 반응의 정도는 포르말린 주사 후 60 분간 쥐의 통증 회피반응의 횟수를 측정하였다.대조군에서는 포르말린 주입 후 biphasic형태로 회피반응 횟수가 관찰되었으며, pregabalin 투여 군에서는 phase 1 반응의 횟수를 감소시켰으나 천장 효과를 보였으며, phase 2 반응의 횟수 감소는 용량에 비례하여 감소하는 현상을 볼 수 있었다. 전처치군과 후처치군 모두에서 용량에 비례해서 회피반응 횟수가 감소하였는데, 특히 전처치군에서 후처치군에 비해 phase 2 반응이 더욱 감소함을 보였다. 따라서, pregabalin의 지주막하강 내 투여는 유해성 통각 전달의 과잉 상태를 억제하는 효과를 가지며, 특히 중추 감작의 발생을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있었다. 또한, 전처치를 한 경우 후처치의 경우보다 선행 진통 효과가 우수함을 알 수 있었다.

[영문]Pregablain is a new analog of the nerotransmitter gamma aminobutyric acid(GABA), but does not act on GABA receptor. It is an anti convulsant and analgesic agent that has a selectivity which interacts with the alpha-2-delta subunit of the voltage dependent calcium channels.There are two distinct biphasic excitatory responses in all convergent neurons tested with formalin: an immediate or acute phasic peak of neuronal firing in 10 min after injection, and a second more prolonged tonic excitatory response over 10-55 min after first firing. All experimental animals were divided randomly into pre-& posttreatment group. In pretreatment group, pregabalin(0.003μg, 0.01μg, 0.03μg, 0.1μg) was administrated through the intrathecal catheter 10 min prior to formalin injection. In posttreatment group, pregabalin(0.01μg, 0.03μg, 0.1μg, 0.3μg) was administrated through the catheter 10 min after formalin injection. formalin(50ug, 5%) was injected in the hind paw. We counted the number of spontaneous flinching for 60 min to quantify the formalin response.The responses which were represented by flinching count, were showd decreased in the phase 2, in all groups(pretreatment & posttreatment group), while little effect in phase 1. Compare to control group there were significant decreasing of the number of flinchings especially in the pretreatment group. Correspondingly, intrathecal administration of pregabalin prior to formalin test may be useful in manage injury-induced hyperalgesia.