Genetic variations of ABC transporters associated with adverse drug reactions to Valproic acid

Abstract

[한글]다중 약물 저항성 단백 (MDR1) 과 MRP 계열의 다중 약물 저항성 단백 (MRP1, MRP2, MRP4 and MRP5) 과 BCRP (breast cancer resistance protein)는 항 간질 약물의 반응 변동을 일으키는 후보자이다. 이들 단백들은 혈관 뇌 장벽 (BBB)의 주요 구성요소인 혈관 내피 세포나 astrocyte에 발현하고 있기 때문에 혈관에서 뇌로의 약물 분포에 영향을 미친다. 특히, Valproic acid를 수송한다고 알려져 있는 MRP2는 Valproic acid와 seizure 자체에 의해서 그 발현이 유도된다고 알려져있다. 따라서 간질의 치료로 Valproic acid를 사용하는 환자들에 있어서, MRP2는 뇌조직의 약물농도에 영향을 주는 중요한 단백으로 생각된다. 본 연구는 위 단백의 유전자들의 유전적 다형성과 개개인의 항 간질 약물 중 Valproic acid에 대한 약물 이상 반응과의 상관성에 관한 것이다. 총 168명의 간질 환자는 중추 신경계 약물 이상 반응을 보이는 간질 환자 그룹과 (n=41) 약물 이상 반응을 보이지 않는 간질 환자 그룹으로 (n=127) 나누었다. 약물 수송단백중 MRP2의 promoter지역에 존재하는 g.-1774delG 변이가 valproic acid로 인한 중추 신경계 약물 이상반응과 강한 상관성을 보이는 것을 알수 있었다 (P=0.004). 그리고 g,-1774G 와 g.-1774del 과의 MRP2 promoter 활성은 뇌 신경세포에서 차이를 볼수 있었다 (P<0.05)본 자료는 인간의 MRP2 유전자의 다형성이 항 간질 약물인 Valproic acid의 약물 이상 반응과의 상관성을 제시한다.

[영문]Multidrug resistance protein, also referred as P-glycoprotein (P-gp, MDR1; ABCB1) and other ABC efflux transporters such as members of the multidrug resistance-associated protein (MRP) family and breast cancer resistance protein (BCRP) may alter responses to valproic acid. These transporters affect the distribution of drug from the blood to the brain. In particular, MRP2, a transporter of valproic acid, is noticeably induced by valproic acid and by the occurrence of seizure in brain endothelium cells, astrocytes and (rarely) neuronal cells. In this study, we investigated associations between polymorphisms of these genes and individual adverse drug reactions (ADR) to valproic acid. One hundred sixty-eight patients were divided into two groups: those who experienced an adverse drug reaction to anti-epileptic agents (ADR; n=41), and those who did not (non-ADR; n=127), according to dose-related ADR of the CNS (central nervous system). Among the polymorphisms, the MRP2 g.-1774delG variant showed a strong association with CNS ADR caused by valproic acid (P = 0.004). There were functional differences in MRP2 promoter activity between g.-1774G and g.-1774del variants in brain neuronal cells (SH-SY5Y) (P < 0.05), suggesting a role for this region in transcriptional change.These data suggest that polymorphisms in the human MRP2 gene are associated with adverse drug reactions of CNS system to valproic acid.