당뇨병 미세혈관 합병증의 진단에 있어 생체 각막 공촛점 현미경(in vivo corneal confocal microscopy)의 임상적 의의 및 신경성장인자(nerve growth factor)와의 연관성

Abstract

[한글]목적: 당뇨병 합병증은 아직 근본적인 치료법이 없으므로 이를 정확히 진단하고 조기에 위험군을 예측하며 새로운 치료제를 개발하는 것이 매우 중요하다. 당뇨병의 가장 흔한 만성 합병증인 당뇨병 신경병증을 진단하는 방법은 다양하지만, 생체 각막 공촛점 현미경은 신경종말의 밀도가 높은 각막의 구조를 정밀하게 관찰할 수 있어, 당뇨병성 신경병증을 조기에 진단할 수 있는, 비침습적인 검사 방법으로서의 가능성을 보고하고 있다. 또한, 최근 다양하고 복잡한 기전을 통해 발병한다고 알려져 있는 당뇨병 신경병증에서 말초 및 중추신경계의 기능, 신경원의 분화 및 손상된 신경의 재생에 관여하는 물질인 신경성장인자 및 수용체의 다양한 정도의 발현이 보고되고 있어, 당뇨병성 신경병증의 병인에서 그 중요성이 대두되고 있다. 또, 신경뿐 아니라 망막 및 신장조직에서도 이들이 발견되어 미세혈관 합병증의 공통 병인으로 작용할 가능성이 있다. 따라서. 본 연구는 다양한 합병증을 지닌 당뇨병 환자들에게서 생체 각막 공촛점 현미경으로 각막의 구조를 관찰하고, 신경전도검사를 비롯한 다른 신경병증의 진단 방법들과 비교하여 한국인 당뇨병 환자에서 생체 각막 공촛점 현미경 검사의 당뇨병 신경병증의 진단에 대한 유용성을 평가하고, 혈청 및 누액 내 신경성장인자의 양을 측정하여 당뇨병 미세혈관 합병증과의 연관성을 분석해 보고자 한다.방법: 25명의 다양한 합병증을 가지고 있는 당뇨병 환자들을 대상으로 생체 각막 공촛점 현미경을 촬영하여 각막신경의 모양, 각막의 두께, 각막외피층의 두께, 각막내피세포의 수, 각막각질형성세포를 측정 하였고, 신경전도검사를 시행하였다. 또한, 이들에서 혈청 및 누액 내 신경성장인자를 측정하였다.결과: 당뇨병 신경병증별로 환자군을 나누어 분석하였을 때, 신경병증이 심한 군에서 각막내피세포수가 적고(3105 ± 436.25 vs. 2537 ± 374.90 vs, 2350 ± 146.30 vs. 1914 ± 0.00, p=0.02), 혈청(36 ± 15 vs. 60 ± 57.66 vs. 80 ± 57.63 vs. 109 ± 60.81, p=0.39) 및 누액(135 ± 11.94 vs. 304 ± 242.44 vs. 539 ± 251 ± 720 ± 92.63, p=0.01) 내 신경성장인자가 높았다. 또, 상관관계를 보았을 때, 신경병증이 진행할수록 각막신경섬유의 굴곡이 심해지고(r=0.479, p=0.044) 내피세포수가 적어졌다(r=-0.709, p=0.002). 다른 당뇨병 미세 혈관 합병증과의 관계를 보았을 때, 당뇨병 신증 및 망막증이 심해질 수록 혈청 및 누액 내 신경성장인자가 역시 증가하였다.결론: 생체 각막 공촛점 현미경으로 여러 요소들을 측정하여 신경전도검사 및 망막검사 결과, 단백뇨의 양과 비교한 결과, 생체 각막 공촛점 현미경을 당뇨병 미세혈관 합병증의 진단 방법으로 사용 될 수 있을 가능성을 제시하였다. 일부 요소는 이전 연구 결과들과 일치하지만, 신경병증 환자에서 각막신경섬유의 밀도 및 각막 외피세포층 두께의 변화 등은 이전 연구들와 상이한 결과를 보여, 이에 대해서는 앞으로 대규모 연구가 필요하리라 사료된다. 또한, 당뇨병 신경병증뿐 아니라 나머지 당뇨병 미세혈관 합병증이 심해질 수록 혈청 및 누액 내 신경성장인자가 높게 측정된 것은 신경성장인자가 미세혈관 합병증의 공통 기전과 연관성이 있을 가능성을 시사한다.

[영문]Objectives: Since there is no fundamental treatment for chronic diabetic complications, it is important to make an accurate diagnosis as early as possible and predict a high-risk group and develop a new effective treatment. Among various diagnostic tools for diabetic neuropathy, which is the most common complication, recently, in vivo corneal confocal microscopy is being recognized as a non-invasive, early diagnostic tool for diabetic neuropathy, for cornea is the most densely innervated part of the human body and it provides a clear image of corneal subbasal nerve plexus in detail. In addition, among various factors responsible for the pathogenesis of diabetic neuropathy, nerve growth factor(NGF) and its receptors are reported to be expressed at various degrees in patients with diabetic neuropathy. NGFs are believed to regulate peripheral and central nervous system, neuronal differentiation, and regeneration of damaged nerves, and their role in diabetic neuropathy is being emphasized these days. Moreover, NGFs and receptors are also expressed in retina and renal mesangial cells, suggesting their possible role in the common pathogenesis of diabetic microvascular complications. Therefore, we plan to examine corneal structures of diabetic patients with various microvascular complications and compare structural changes in cornea with conventional diagnostic tools, thereby assessing the efficacy of in vivo corneal confocal microscopy as a valid diagnostic tool for microvascular complications in Korean diabetic patients. Moreover, we plan to measure serum and tear NGF in these patients and analyze their relationships with various complications.Method: In vivo corneal confocal microscopy, nerve conduction velocity, and serum, urine, and tear samplings were done to 25 diabetic patients with various diabetic microvascular complications. From in vivo corneal confocal microscopy, we analyzed corneal nerve density, branch, and tortuosity, and measured total corneal thickness, epithelial thickness, and the number of endothelial and keratocyte cells. And, from serum, urine, and tear samples, we checked patients’ biochemical profiles and NGF.Result: When we categorized patients according to the severity of neuropathy, patients with more severe neuropathy had less corneal endothelial cells(3105 ± 436.25 vs. 2537 ± 374.90 vs, 2350 ± 146.30 vs. 1914 ± 0.00, p=0.02), higher serum NGF(36 ± 15 vs. 60 ± 57.66 vs. 80 ± 57.63 vs. 109 ± 60.81, p=0.39) and tear NGF levels(135 ± 11.94 vs. 304 ± 242.44 vs. 539 ± 251 ± 720 ± 92.63, p=0.01). Also, there was a positive correlation between neuropathy and corneal nerve tortuosity(r2=0.479, p=0.044) and negative correlation between neuropathy and endothelial cell count(r2=-0.709, p=0.002). Interestingly, these confocal parameters and NGF levels were related to other diabetic microvascular complications as well.Conclusion: When we compared various parameters of in vivo corneal confocal microscopy with nerve conduction velocity, some of the results coincided with previous studies while others discorded, and similar changes in corneal structures were observed in patients with diabetic retinopathy and nephropathy as well. Thus, our study supports the possibility of using this novel method as a diagnostic tool for diabetic microvascular complications, but it should be preceded by a large population study. Also, we propose a possible role of NGF in a common pathogenesis of diabetic microvascular complications by showing elevated levels of NGF in patients not only with neuropathy but also with other microvascular complications.