Association of single nucleotide polymorphism in the drug tranporter gene with in-stent restenosis after paclitaxel-eluting stent implantation

Abstract

[한글]스텐트내 신생내막 조직의 축적은 약 6개월에 최고조에 달하여 이후 3년까지 신생내막은 섬유성 성숙에 의해 얇아지고 최소내강지름(minimal lumen diameter)이 증가한다는 것이 추적검사를 통해 알려져 있다. 약물 방출 스텐트의 도입 이후에 현저한 신생내막증식의 감소를 보였고 특이 두개의 약물 방출 스텐트 즉 Sirolimus eluting stent와 paclitaxel eluting stent에 대한 비교 분석 자료는 최근까지 지속적으로 보고되고 있다. Sirolimus-Eluting stent와 Paclitaxel-Eluting stent 스텐트간 비교에서 스텐트 삽입 후 9개월 후 주요 심장 사건은 각각 6.2%와 10.8%, 목표병변 재개통률은 4.8%와 8.3%였고 혈관촬영으로 확인된 스텐트내 재협착은 6.6%와 11.7%로 통계적으로 유의한 차이를 보였으나 그 기전에 대한 추가적인 연구는 아직 보고되지 않고 있다. Paclitaxel 은 polymerased microtubules을 안정화하고 microtubular assembly을 증가시키면서 세포질에서 unorganized, desensitized microtubule 을 형성한다. 세포복제는 주로 세포주기의 G0/G1과 G2/M phase에서 억제된다. Paclitaxel은 지용성이고 비수용성 세포막을 통해 빨리 흡수되어 전신적인 소실을 최소화하므로 polymer-based delivery에 적합하며 한 번 도포로 오랜 항증식 효과를 가지고 durable simple coating으로 금속에 바로 적용될 수 있다. 세포내 약물은 drug transporter protein에 의해 그 농도의 변화를 가져오고 active transporter인 ABC(ATP binding cassette) protein은 매우 큰 gene family로서 광범위한 물질- 영양분, 아미노산, 당분, 각종 이온물 및 대사산물-의 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 현재 49개의 subfamily가 알려져 있으며 Multidrug resistance(MDR) gene protein인 p-glycoprotein과 multidrug resistance-associated protein(MRP)가 대표적으로 연구되고 있다. 본 연구에서는 탁솔 방출 스텐트 삽입한 환자에서 약물 운반 단백 유전자의 단일 염기다형성에 의한 세포내 농도의 차이로 인한 신생내막증식의 차이가 스텐트 내 재협착에 미치는 영향을 알아보고 그 스텐트내 재협착의 예측인자로서의 가능성을 알아보고 유전약물학적 임상적용을 목표로 하였고. 신촌 세브란스 병원에 협심증 및 심근경색증으로 입원 후 탁솔 방출 스텐트를 삽입하고 추적관찰 후 관상동맥 조영술을 시행한 환자 96명을 대상으로 MDR gene polymorphism과 스텐트내 재협착과의 관련성을 보았다. ABCB1 C3435T gene 의 Genotype의 분포는 CC:CT:TT이 34(35.4%):51(53.1%):11(11.5%) 이었으며 구간내 재협착 (in-segment restenosis) 및 스텐트내 재협착(in-stent restenosis)는 모두 CC:1/34(2.9%), CT 와 TT:9/62 (14.5%)(p-value =0.043)로 보였으며 homozygous C allele와 CT,TT allele의 유의한 차이를 보였다. 후기 손실(late loss) 역시 각각 0.25±0.9mm와 0.51±0.77mm (P-value: 0.05)로 군간 유의한 차이를 보여 MDR gene protein의 polymorphism에 따른 스텐트 삽입 후 결과예측에 대한 유전적 소인의 관련성을 보여주었고 맞춤형 스텐트 삽입술의 계기를 마련할 것으로 사료된다.

[영문]Although recent development of drug eluting stents, such as the paclitaxel-eluting stent, has dramatically reduced restenosis, angiographic restenosis still occurs around 10% of the time. Because paclitaxel can be transported by the product of the multidrug resistance 1 gene (MDR1, ABCB1), neointimal hyperplasia after paclitaxel-eluting stent insertion may be affected by polymorphisms in the MDR1 gene. Quantitative coronary angiographic analysis was performed in 96 patients with symptomatic coronary artery diseases who underwent paclitaxel-eluting stent insertion. Genotyping of MDR1 polymorphisms at 9 loci was performed by a conventional PCR-based assay. A total of 102 stents were implanted in 96 patients with 6 patients undergoing multiple stenting. Among the MDR1 polymorphisms analyzed, G2677T and C3435T were significantly associated with in-stent restenosis of paclitaxel-eluting stents. Interestingly, the CC homozygous allele in C3435T showed a protective effect against in-stent restenosis. Further angiographic analyses revealed that the presence of T alleles at the G2677T and C3435T loci was associated with higher rate of restenosis. Lastly, multivariate logistic regression analysis identified the presence of T alleles as strong risk factors for restenosis consistent with the well known risk factor of diabetes mellitus. MDR1 polymorphisms are significantly associated with in-stent restenosis of paclitaxel-eluting stents. Accordingly, MDR1 gene polymorphisms may be a useful marker for predicting response to paclitaxel-eluting stents.