위장관 간질종양의 KIT 변이와 PDGFRA 변이에 따른 임상적, 병리학적 특성 규명

Abstract

[한글]위장관 간질종양(Gastrointestinal stromal tumor , GIST)은 KIT 원종양유전자의 기능획득변이에 의해 KIT tyrosine 인산화 수용체의 활성화가 일어나 발생하는 것으로 알려져왔다. 최근에 KIT 유전자의 변이가 동반되지 않은 GIST의 일부에서 PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor α)유전자의 기능획득 변이가 밝혀져 이 종양의 또 하나의 발생 기전으로 제시되었다.본 연구에서는 KIT 변이와 PDGFRA 변이가 일어난 GIST간에 다양한 병리조직학적, 임상적 요인간의 차이점을 알아보고자 하였다. 1995년 10월부터 2004년 10월까지 수술적 또는 내시경적 절제된 GIST 151증례를 이용하여 PCR과 염기서열 분석으로 KIT exon 9, 11, 13, 17 과 PDGFRA exon 12, 18에 대한 돌연변이 검색을 시행하고 여러가지 임상적 요인과 병리조직학적 요인에 대한 검색을 시행하였으며 KIT과 PDGFRA 변이에 따른 요인들간의 차이를 통계학적으로 분석하였다.연구 대상에 포함된 151증례 중 123예(81.5%)에서 KIT 돌연변이가 관찰되었고 15예(9.9%)에서 PDGFRA 변이가 관찰되었다. PDGFRA-변이 GIST는 상피양 유형 또는 혼합형의 세포 형태, 낮은 세포 밀도, 중등도 이상의 림프구 침윤, 광범위한 점액양 변화, rhabdoid cell과 다형핵 세포의 존재, 침윤성 경계, 증가된 세포 다형성, 낮은 유사분열, 낮은 위험도와 통계적으로 유의하게 연관되어 있으며(p<0.05), KIT-변이 GIST는 방추형 세포, 다발형 배열, 핵의 늘어섬, 괴사, 혈관중심 소엽과 관련성을 보였다. PDGFRA-변이 GIST는 임상적으로는 모두 위에서 발생하였으며 전이나 재발, GIST로 인한 사망이 일어난 증례가 없는 좋은 경과를 보였다.이와 같이 PDGFRA-변이 GIST는 KIT-변이 GIST와는 임상적, 병리학적, 면역염색에서 모두 다른 특징을 보이므로 KIT-변이 GIST와는 뚜렷하게 구분되는 GIST의 한 병리학적 유형이라고 할 수 있으며, 치료방침 결정과 예후 측정에 고려하여야 할 중요한 인자로 평가된다.

[영문]Gain-of-function mutations leading to autoactivation of the KIT receptor have been believed to be the major pathogenesis of the gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Recently, gain-of-function mutations in PDGFRA were reported in a subset of GISTs lacking KIT mutation, suggesting an alternative oncogenic mechanism of GISTs. The aim of this study is to identify the different clinicopathological characteristics between KIT-mutated-GISTs and PDGFRA-mutated GISTs.A total of 151 GISTs which were removed by endoscopic resection or surgical operation from October 1995 to October 2004 were examined for KIT or PDGFRA mutation, and clinical and histopathological parameters were evaluated according to the mutation status. Statistical analysis was performed to compare KIT-mutated and PDGFRA-mutated GISTs.Among 151 GISTs, KIT and PDGFRA mutations were detected in 123 cases(81.5%) and 15 cases(9.9%), respectively. PDGFRA mutations were associated with epithelioid or mixed cell type, low to moderate cellularity, moderate to severe intratumoral lymphocytic infiltration, prominent myxoid change, rhabdoid cells, multinucleated giant cells, infiltrative border, moderate to severe cellular pleomorphism, low mitotic count, and lower risk assessment (p<0.05). KIT-mutated GISTs were correlated with spindle cell type, higher cellularity, fascicular arrangement, nuclear palisading, and angiocentric lobules (p<0.05).Clinically, all PDGFRA-mutated GISTs were located in the stomach and no distant metastases or recurrences or GIST-related deaths were noted in the patients with PDGFRA-mutated GISTs.In conclusion, PDGFRA-mutated GISTs represent distinctive clinical, histopathological and immunohistochemical features compared to KIT-mutated GISTs and may be considered to be a unique subset of GISTs.