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흡입 마취제인 Sevoflurane의 QT interval 연장 효과에 대한 전기생리학적인 연구

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 Electrophysiologic mechanism of sevoflurane on prolongation of the QT Interval : K+ currents in rat ventricular myocytes 
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[한글]최근 임상에서 사용하기 시작한 sevoflurane (SEVO)은 halogenated ether계통의 흡입 마취제로서 다른 흡입 마취제에 비하여 매우 낮은 혈액-가스 용해도(0.686)를 보이며, 마취 유도 및 각성이 다른 흡입 마취약제에 비해 빠르고, 냄새가 거부감이 없어 외래 마취 및 소아마취에 매우 효과적으로 사용되고 있다.SEVO는 성인 및 소아의 심전도 상에서 QT interval을 연장시키는데 반해, 동물실험에서는 활동전위 기간을 증가 또는 감소시킨다는 상반된 보고가 있어 왔다. 기니 픽의 심실근 세포를 이용한 전기생리학적인 연구에서 SEVO는 delayed outward K+ current (Ik)를 감소시키는 반면, inwardly rectifying K+ current (Ik1)에는 영향이 없는 것으로 보고 되었다. 이러한 전류 외에 사람의 심실근 세포에는 transient outward K+ current (Ito)가 존재하며, 이는 Ik1과 더불어 쥐와 사람의 심실근 세포에서 재분극에 관여하는 주된 K+ 전류로 알려져 있다. 현재 Ito에 대한 SEVO의 영향은 밝혀져 있지 않으며, Ito의 전기생리학적인 특성(kinetics)은 두 종간에 매우 유사한 것으로 보고 된 바 있다.Langendorff장치와 효소를 이용하여 쥐의 심실근세포를 분리 후 current clamp technique를 이용하여 활동전위를 측정하였으며, patch clamp 기법을 사용하여 Ito의 peak K+ current, sustained K+ current (Isus), Ik1 및 L-type Ca2+ current (ICa, L)에 대한 영향을 평가하였다. Ito의 kinetics로서 막전압의 변화에 따른 불활성화(steady-state inactivation)를 평가하였다.1.94% (0.32 mM) 및 3.95% (0.65 mM) SEVO는 심실근 세포의 활 동전위 크기 및 휴지막전위에 영향을 미치지 않았으나, 50 및 90%에서의 활동전위 기간(APD50, APD90)의 의의 있는 연장을 보였다. +60 mV에서 측정한 Ito의 peak current는 1.94% SEVO에서 대조군에 비해 18 ± 2%(mean ± SEM), 3.95% SEVO에서 대조군에 비해 24 ± 2% 감소하였으며, 두 투여 농도간의 차이는 없었다. Isus는 3.95% SEVO 투여 시에도 거의 변화하지 않았으며 Ito의 inactivation curve 또한 대조군과 차이를 보이지 않았다. 1.94% 및 3.95% SEVO는 Ik1에 영향을 미치지 않았다. ICa, L은 1.94% SEVO에서 28 ± 3%, 3.95% SEVO에서 33 ± 1% 감소하였으며, 두 투여 농도간의 차이는 없었다.쥐 심실근세포에서 활동전위 기간의 연장 효과는 Ito의 억제에 의한 것으로 생각된다. Ito의 전류밀도가 ICa, L에 비하여 매우 크므로 Ito의 억제에 의한 활동전위 기간의 연장 효과가 ICa, L의 감소에 의한 활동전위 기간의 감소 효과를 상쇄시켰을 것으로 생각된다. SEVO 투여 시 활동전위에서 휴지막전위의 변화가 없었던 것은 Ik1에 영향이 없었기 때문인 것으로 생각된다.

[영문]Sevoflurane (SEVO) is a halogenated volatile anesthetic that possesses a low blood-gas solubility (0.686) and provides rapid induction and emergence from anesthesia. Inhalational induction and anaesthesia with SEVO in adults and children has been reported to significantly prolong the QT interval. In animal myocardial preparations, however, either prolongation or shortening of action potential duration (APD) by SEVO has been reported. Electrophysiologic studies using guinea pig ventricular myocytes have demonstrated that SEVO inhibited the delayed outward K+ current(Ik) and L-type Ca2+ current (ICa, L) while the inwardly rectifying K+ current (Ik1) remained almost unaffected. Whereas the transient outward K+ current (Ito) is also a major repolarizing current in rat ventricular myocytes which can affect the action potential duration, little has been known on the effects of SEVO. In preliminary studies using rat ventricular myocytes, we observed concentration-dependent prolongation of AP and inhibition of Ito, different from those of a previous study.With approval of the Animal Research Committee in Yonsei University Medical College, isolated ventricular cells were obtained from enzymatically treated rat hearts. AP was measured using current clamp technique. The Ito was recorded during depolarizing steps from -80 mV followed by inactivation of Na+ current by short pulses to -40 mV and then depolarized with 10 mV increments to test potentials up to +60 mV. Sustained outward K+ current (Isus) was obtained by addition of 5 mM 4-aminopyridine, a specific blocker of Ito. The steady-state inactivation of Ito was investigated by holding a prepulse voltage ranging from -100 mV to 0 mV for 500 ms before triggering a test pulse to +80 mV to measure peak Ito. The Ik1 was obtained from a holding potential of -40 mV before their membrane potential was changed from -130 to 0 mV. The ICa, L was elicited from a holding potential of -40 mV to +50 mV under the normal Tyrode solution.Application of SEVO prolonged the APD, while the amplitude of the AP and the resting membrane potential remained unchanged. At membrane potential of +60 mV, peak Ito was significantly reduced by 18 ± 2% and 24 ± 2% by 1.94% and 3.95% SEVO, respectively. 3.95% SEVO did not shift the steady-state inactivation curve and Isus was unaffected by 3.95% SEVO. The Ik1 at membrane potential of -130 mV was little altered by 3.95% SEVO. ICa, L was significantly reduced by 28 ± 3% and 33 ± 1% by 1.94 and 3.95% SEVO, respectively.In conclusion, prolongation of APD in rat ventricular myocytes is likely to be attributed to the reduction of Ito. Considering the high current density of Ito in rat ventricular myocytes, it may suggest that inhibition of Ito counteracts the shortening of APD induced by moderate reduction of ICa, L. Resting membrane potential was not affected by SEVO, which seems to be related to no alteration of Ik1.
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