Comparative analysis of thymidylate synthase, E2F-1, pRb and p53 expression of primary tumor and matched lymph nodes in 5-FU treated advanced gastric carcinoma

Abstract

[한글]

연구 배경: Thymidylate synthase (TS), E2F-1, pRb 및 p53 의 발현은 DNA 합성과 연관이 있으며 종양의 예후 인자로 연구 된 바 있다. 위암의 예후 인자로써 TS 발현의 의의에 대한 연구들이 보고되었고 특히 5-fluorouracil (5-FU) 로 치료한 환자에서 항암치료 효과와의 관계에 대해서도 많은 연구가 있었으나 위암에서 TS 발현의 의의에 대해 아직 논란이 있다. 또한 발암과정에서 종양세포들이 침윤과 전이에 유리한 유전형을 획득하여 전이 부위와 원발 부위의 유전자 발현이 다를 수 있을 것이므로 항암치료 효과 기대를 예측하는데 전이 부위의 종양세포의 특성이 더 중요 할 수 있다. 이에 본 연구에서는 수술 후 5-FU 치료를 받고 추적관찰 중에 있는 진행성 위암환자에서 원발 부위와 림프절 전이 병소를 대상으로 TS, E2F-1, pRb와 p53의 발현을 비교 분석하여 예후 및 치료효과를 예측하는데 유용한 인자를 찾고자 하였다.연구재료 및 방법 : 대상 환자들의 원발 병소와 전이 병소로 부터 제작한 tissue microarray 파라핀 포매 조직에 면역조직화학염색을 시행하였다. 추적 관찰 기간은 최소 5년이었다.연구 결과: 원발종양에서 TS와 E2F-1 발현간에 유의한 연관성이 관찰되었다. 원발 병소와 전이 병소간 비교 분석에서 TS, pRb, p53은 차이를 보이지 않았고, E2F-1만 전이 병소에서 원발병소보다 높게 발현되었다. 종양의 완전 절제후 5-FU 항암 치료를 받고 시행한 생존 분석에서 원발병소의 TS 발현이 높은 군이 낮은 군에 비해 생존율이 유의하게 높았다(P=0.0392). 그러나 E2F-1, pRb, p53의 발현은 생존율과 뚜렷한 연관성을 보이지 않았다.결론: 위암에서 TS의 발현은 E2F-1의 발현과 밀접한 상관관계가 있다. 또한 원발 병소의 TS발현이 전이 부위와 다르지 않으므로 진행성 위암 환자에서 원발 병소의 TS발현을 예후 인자로 사용할 수 있으며, 높은 TS발현은 종양의 완전 절제와 5-FU 항암 치료 후 좋은 생존율을 예측하는 유용한 인자로 사료된다.

[영문]Background: Thymidylate synthase (TS), E2F-1, pRb and p53 expression correlate with DNA synthesis and have been reported as prognostic markers of tumors. But the significance of TS expression is still controversial in predicting the outcome of 5-fluorouracil (5-FU) therapy in patients with gastric cancer. Furthermore the prognostic value of these markers in metastatic lesions of gastric carcinoma has not been confirmed. Material and method : To find their prognostic value, we compared the expression of TS, E2F-1, pRb and p53 in primary tumors and metastatic lymph nodes using immunohistochemical stains on tissue microarray paraffin blocks. 92 Patients with advanced gastric cancer treated by curative resection and adjuvant 5-FU chemotherapy were analyzed. Follow-up duration was at least 5 years. Results : Both TS and E2F-1 showed increased expression in tumors with no lymph node metastasis. TS expression in primary tumors significantly correlated with the expression of E2F-1. In comparative analysis, the immunohistochemical expression of parameters showed no significant difference in primary tumors and metastatic lymph nodes except for E2F-1 which was significantly higher in lymph node metastasis than in primary tumors. After curative resection and 5-FU based adjuvant chemotherapy, patients with high TS expression of primary tumors showed longer survival than low TS expression (p=0.0392) in survival analysis. Conclusions; TS expression shows a significant correlation with E2F-1 in gastric cancer. Primary tumors with high TS expression in advanced gastric cancer may predict a better outcome of chemotherapy after curative resection than tumors with low TS expression.