OLETF 쥐에서 당뇨병성 신증에 대한 Thiazolidinediones의 효과

Abstract

[한글]

당뇨병성 신증은 당뇨병에서 가장 심각한 합병증 중 하나로 최근 thiazolidinediones (TZDs)가 당뇨병성 신증의 진행을 막을 수 있다고 알려져 있으나 그 기전은 아직 명확하지 않은 상태이다. 신장의 손상 기전 가운데 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)가 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며 최근 VEGF를 감소시켜 당뇨병성 신증을 예방하고자 하는 연구가 진행되고 있다. Adiponectin에 대한 역할에 대해서는 아직 정확히 알려져 있지 않으나 항염증효과 및 항동맥경화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며 만성 신부전 환자에서 adiponectin이 증가할수록 심혈관질환의 위험이 감소하는 것으로 보아 미세혈관 합병증에도 관여할 것으로 예상되었다. 이에 본 저자들은 TZDs 사용 후 VEGF 발현 및 adiponectin에 미치는 영향을 관찰하고자 하였다.실험동물로는 제2형 당뇨병 모델로 수컷 Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty (OLETF) 쥐 23마리와 이에 대한 비당뇨병 대조군으로 수컷 Long-Evans-Tokushima-Fatty (LETO) 쥐 8마리를 사용하였다. 실험동물들은 생후 25주에 4군으로 나누어 TZDs를 투여한 군과 투여하지 않은 군으로 나누었으며 1군은 비당뇨병 대조군인 Control LETO 군으로 8마리였고 2군은 당뇨병 대조군인 Control OLETF 군으로 8마리였다. 3군은 pioglitazone 군으로 7마리였고 AD4833을 식수로 10mg/kg/day 투여하였다. 4군은 rosiglitazone 군으로 8마리였고 rosiglitazone을 식수로 3mg/kg/day 투여하였다. 투여 기간인 생후 25주에서 50주 동안에 주기적으로 체중과 혈당 및 24시간 소변 단백을 측정하였고 생후 50주에 희생하여 양측 신장 적출 및 심장 천자를 통하여 혈청을 채취하였다.실험 기간동안 OLETF 쥐들에서 LETO 쥐들에 비해 체중이 유의하게 많은 결과를 보였고 혈당도 LETO 쥐들에 비해 유의하게 높았다. 생후 40주와 50주에 24시간 소변 단백량은 TZDs 투약군에 비해 비투약 OLETF 군에서 유의하게 증가하였고 신장 사구체 용적도 비투약 OLETF 군에서 현저히 증가하였다. 면역조직화학염색을 이용하여 측정한 VEGF 발현 및 반정량 역전사중합연쇄반응법을 이용한 VEGF mRNA 발현은 TZDs 투여 후 비투약 OLETF 군에 비해 유의하게 감소하였고 혈청 adiponectin 치는 TZDs 투여 후 유의하게 증가한 소견을 보였다.결론적으로 당뇨병성 신증 발생기전에 VEGF가 관여하며 adiponectin도 영향을 줄 것으로 생각된다. TZDs는 이러한 VEGF 및 adiponectin에 영향을 주어 신장보호 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

[영문]Background: Diabetic nephropathy is the most serious complication in diabetes mellitus. Thiazolidinedione(TZD) is thought to ameliorate diabetic nephropathy, however, the mechanism has not been elucidated. We hypothesized that vascular endothelial growth factor (VEGF) and adiponectin participate in the pathogenesis of diabetic nephropathy and that TZD may be beneficial for the treatment of diabetic nephropathy through its effect on VEGF and adiponectin.Methods: 23 Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty (OLETF) rats and 8 control Long-Evans-Tokushima-Fatty (LETO) were divided into four groups: control LETO (LETO rats, non DM, N=8), control OLETF (OLETF rats, untreated, N=8), pioglitazone group (OLETF rats treated by AD4833, 10mg/kg/day in drinking water, N=7), rosiglitazone group (OLETF rats treated by rosiglitazone, 3mg/kg/day in drinking water, N=8). On 22nd, 30th, 40th and 50th weeks, 24 hours urine protein levels were checked. On 50th weeks, OLETF and LETO rats were sacrificed. We checked optical densities of VEGF by immunohistochemical stain for VEGF expression and measured serum adiponectin levels by radioimmunoassay (RIA).Results: On 40th and 50th weeks, 24 hours urine protein levels were significantly higher in control OLETF group than pioglitazone and rosiglitazone groups (P<0.05). Plasma adiponectin levels were significantly increased after treated by pioglitazone and rosiglitazone than that of control OLETF group (P<0.001). Glomerular VEGF expressions were lower in pioglitazone and rosiglitazone groups than that of control OLETF group (P<0.001).Conclusion: 24 hours protein levels and glomerular VEGF expressions were decreased after TZD treatment. Plasma adiponectin levels were increased after TZD treatment. These results suggest that TZD might be beneficial for the treatment of diabetic nephropathy through VEGF and adiponectin.