The differences in immune cells engaged in cell mediated immunity around chemotherapy of far advanced pancreatic cancer

Abstract

[한글]

췌장암은 10% 이하의 2년 생존률을 보이는 예후가 매우 불량한 악성 종양이다. 이처럼 불량한 췌장암의 예후는 대부분의 환자가 진단 당시 근치적 수술이 불가능한 상태로 발견된다는 것과 기존의 항암제 및 방사선 치료에 불량한 반응을 보이는데 기인한다. 이처럼 기존의 항암치료에 대한 불량한 반응은 새로운 치료 방법의 개발에 대한 강력한 동기를 부여하고 있으며, 현재 유전자 치료 또는 면역치료 등의 새로운 치료법이 시도되고 있다. 특히 수지상 세포를 중심으로하는 세포면역치료는 기존의 항암치료에 반응하지 않는 악성종양에 있어 보다 종양세포에 특이적인 세포독성을 유발할 수 있다는 점등으로 인해 주목 받고 있으며, 최근 기존의 항암약물치료 또는 방사선 치료가 세포 매개 면역반응을 강화시킬 수 있음이 밝혀지고, 이러한 근거를 토대로 한 항암약물치료와 세포면역치료의 병행이 보다 양호한 치료 성적을 보일 수 있음이 보고되고 있다. 그러나 현재까지 항암약물치료가 악성종양 환자의 실제 면역체계에 미치는 영향에 대한 연구 및 항암약물치료와 병행하는 면역치료의 최적의 시기에 대한 연구는 부족한 실정이다. 이에 본 연구는 gemcitabine 및 cisplatin 병합요법으로 치료 받은 진행성 췌장암 환자들의 세포 매개 면역상태의 변화를 분석하여, 약물치료와 면역세포치료를 병용하기에 적합한 시기를 알아보고자 하였다.

2004년 2월부터 2004년 8월까지 진행성 췌장암을 진단받고, gemcitabine 및 cispaltin 병합약물치료를 받은 환자들(n=13)과 악성종양의 병력이 없는 건강한 성인(n=7)을 대상으로 환자-대조군 연구를 시행하였다. 환자군은 28일의 gemcitabine/cisplatin 병합요법 1주기를 기준으로 약물치료전, 치료중간(제 15일), 및 1주기 치료 후(제28일)에 걸쳐 3회 말초혈액을 채취하였으며, 대조군은 1회 채취하였다.

환자군의 약물치료 전과 대조군의 말초혈액내 면역세포들(수지상세포, T림프구, NK세포)을 유세포 분석을 통한 비교에서 환자군의 말초 혈액 단핵구 및 세포매개 면역반응에 관여하는 수지상세포, CD4+ T림프구, CD8+ T림프구 및 NK세포 등이 정상 대조군에 비해 감소되어 있음을 규명하였으며, 또한 NK세포의 K562 세포주에 대한 세포독성능이 정상 대조군에 비해 억제되어 있음을 확인하였다. 뿐만 아니라, 체내 면역반응을 억제하는 것으로 알려진 VEGF, IL-10의 혈청 농도도 정상 대조군에 비해 췌장암 환자군에서 유의하게 증가되어있음을 확인하였다.

Gemcitabine 및 cisplatin 병합화학치료를 시행받은 췌장암 환자에게서 면역세포군들의 치료전 수적인 감소는 회복되는 양상을 보였으며, 특히 수지상세포는 28일간의 항암약물 치료 후 정상 대조군보다 수적팽창이 유도됨을 확인하였다. 또한 NK세포 및 T림프구도 항암 치료 전 수치까지 회복하는 것을 확인하였다. 이러한 면역세포들의 수적인 회복과 함께 억제되어 있던 세포기능들도 회복되는 양상을 보여, K562세포주에 대한 NK세포의 세포독성능은 약물치료와 더불어 지속적으로 향상되는 양상을 보였다. 또한 치료전 정상 대조군에 비해 증가되어 있던 혈청 VEGF, IL-10농도도 약물치료에 따라 감소하는 결과를 보였다.

이상의 결과에서 전이성 췌장암 환자의 세포매개 면역반응은 정상 대조군에 비하여 양적, 질적으로 억제되어 있으며, 이러한 세포매개 면역반응의 억제는 약물치료를 통해 회복되는 경향을 보임을 확인하였다. 특히 수지상세포의 빠르고 증폭된 수적 회복은 진행성췌장암에 있어 면역세포치료를 위한 수지상세포의 모집에 있어 적절한 시기를 결정하는데 중요한 근거가 될 것이며, 나아가 항암약물치료와 더불어 췌장암 환자들의 면역저하가 점차 개선되는 양상을 보이는 것으로 고려할때, 항암약물치료와 병용하게되는 세포면역치료의 효과를 극대화 하기 위해서는 항암약물치료를 통하 면역저하의 회복이 최대화 된 시점에 시행하는 것이 보다 강력한 종양 면역반응을 유도할 수 있을 것으로 생각된다.

[영문]Pancreatic cancer is one of the most dreadful malignancies and the 2 year survival rate is only less than 10%. The poor prognsis of pancreatic cancer is related to the poor response for systemic chemotherapy and

or radiotherapy. The poor outcomes of conventional treatments require some new therapeutic modalities, such as gene therapy or immunotherapy. Recently, the combination of chemotherapy and immunotherapy is suggested to augment the effect of immunotherapy. However, little is known about possible effects of chemotherapy on the immunity of cancer patients. So, we tried to evaluate the effect of the combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin on the cell mediated immunity of pancreatic cancer patients.

Thirteen patients of far advanced pancreatic cancer were enrolled and 7 sex and age matched healthy volunteers were included as control group.

The number of immune cell subpopulations engaged in cell mediated immunity of patient group was lower than that of control, and the cytotoxicity of natural killer cells was impaired in patients group. And the concentrations of serum vascular endothelial growth factor and interleukin-10 in patients group were higher than control.

After one cycle of the combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin, the immunologic impairments of pancreatic cancer patients were generally recovered. In numberic aspect, the decreased cell number of dendritic cells, T cells and natural killer cells were restored after completion of chemotherapy. Especially, the count of dendritic cells after chemotherapy returned to and exceeded the value of healthy control. With the numeric recovery, impaired cytotoxicity of natural killer cells showed to be restored and the elevated vascular endothelial growth factor, interleukin-10 concentration were decreased with chemotherapy.

Taken these data into accounts, when the patient of pancreatic cancer receives one cycle of chemotherapy is one of the ideal timing of dendritic cells collection for immunotherapy. And to maximize the effect of immunotherapy, it is important to evaluate when the immunosuppression of pancreatic cancer patients is improved maxi- mally with systemic chemotherapy.