말초 신경 손상 후 기능 회복에 관한 iNOS 억제 효과

Abstract

[한글]

말초 신경 허혈-재관류 손상에서 산화질소의 역할에 대한 연구가 활발히 진행되고 있지만 여러 가지 다양한 결과들이 보고되고 있다. 이는 유발, 신경 및 내피 세 종류의 산화질소 생성효소가 허혈-재관류 과정에 각기 반응하여 서로 다른 활동성을 나타내기 때문으로 사료된다.

본 연구는 백서 좌골 신경의 허혈-재관류 손상에서 유발 산화질소 생성효소 억제가 신경 기능 회복에 미치는 영향에 관하여 알아보고자 하였다. 170마리의 백서를 유발 산화질소 생성효소 특이 억제제인 1400W를 투여한 실험군과 증류수를 투여한 대조군으로 나누었다. 각 군 백서의 좌골 신경에 특별히 고안된 기계로 2시간 동안 압박을 가해 허혈을 유발한 후 42일까지의 재관류 기간 동안 운동 기능 회복, 허혈 신경의 조직학적 검사, 세 종류 산화질소 생성효소의 mRNA와 단백질 발현 변화를 관찰하였다.

좌골 신경 운동 기능 지수로 측정한 운동 기능은 재관류 기간 동안 실험군에서 의미 있게 빠르게 회복되었다. 특히 재관류 후 11일부터 28일까지 두 군 사이에 가장 큰 차이를 보였으며 전체 회복 속도는 실험군이 약 일주일 정도 빠른 회복을 나타내었다. 허혈 신경의 조직학적 소견은 실험군에서 대조군보다 빠른 신경 섬유 회복 및 축삭 퇴행 지연이 관찰되었다. 백서 좌골 신경의 허혈-재관류 손상은 세 종류 산화질소 생성효소 mRNA와 단백질 발현에 각기 다른 영향을 미쳤다. 유발 산화질소 생성효소의 mRNA와 단백질 발현은 재관류 첫 3일 동안 정상 발현량보다 의미 있게 증가하였다가 감소하였다. 신경 산화질소 생성효소 mRNA와 단백질 발현은 재관류 전 과정 동안 정상 발현보다 감소하였으나 내피 산화질소 생성효소의 mRNA와 단백질 발현은 증가하였다. 1400W는 증가된 유발 산화질소 생성효소 mRNA와 단백질 발현을 통계학적으로 의미 있게 감소시켰으나 신경 및 내피 산화질소 생성효소 mRNA와 단백질 발현에는 영향을 미치지 못하였다.

결론적으로 유발 산화질소 생성효소의 재관류 초기 억제가 허혈-재관류 손상 감소 및 예방에 필수 요소임을 알 수 있었다. 또한 재관류 기간 동안 세 종류의 산화질소 생성효소의 정확한 활성과 발현의 균형을 파악하는 것이 말초 신경 허혈-재관류 손상의 병인을 파악하는데 중요 인자라고 할 수 있다.

[영문]This study investigated the effects of inhibition of iNOS on the recovery of motor function in the rat sciatic nerve following ischemia-reperfusion(I/R) injury. The rats underwent 2 hours of ischemia followed by up to 42 days of reperfusion. The animals were randomly divided into two groups that received either iNOS inhibitor 1400W or the same volume of sterile water subcutaneously. Results showed that rats received iNOS inhibitor had earlier motor functional recovery than control rats, with statistical significance showing improved sciatic functional index between days 11 and 28. Histological observation revealed less axonal degeneration and earlier regeneration of nerve fibers in the rats received iNOS inhibitor than in control rats. The I/R affected 3 NOS isoforms: iNOS mRNA and protein were upregulated during the first 3 days of reperfusion, and downregulation of nNOS and upregulation of eNOS were documented to the end of 42 days of reperfusion in control rats. iNOS inhibitor significantly attenuated the increase of iNOS, but had no effect on nNOS and eNOS. Our results indicate that precise characterization of the dynamics of each NOS isoform and the balance between them during reperfusion is essential to understand the mechanisms of I/R injury in the peripheral nervous system, and that early inhibition of iNOS appears to be critical for reducing or preventing the I/R injury in this model.