Altered expression of Nurr1 in mice lacking dopamine D2 receptor

Abstract

[한글]

도파민(dopamine)은 중추 신경계에 가장 많이 존재하고 있는 카테콜아민(catecholamine)의 하나로 운동기능이나 그 조절, 호르몬 분비 조절 등 여러 가지 생리적 기능에 관여한다. 도파민 수용체는 그 구조와 약리학적 성질에 의해 D1과 D2로 나눌 수 있는데, D2는 뇌의 여러 부분에 발현되며 여러 가지 도파민성 신경기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 도파민 D2 수용체가 결여된 마우스와 정상적인 마우스를 이용하여 도파민 D2 수용체의 중뇌 도파민성 신경세포의 발달에서의 기능을 알아보고자 도파민 D2 수용체가 결여됨으로 인해 중뇌 도파민성 신경세포의 발달에 결함이 있는 지를 in vitro culture model인 일차신경세포배양을 통해 확인하였다. 그 결과 도파민 D2 수용체가 결여된 마우스의 발달단계에 있는 중뇌의 일차신경세포배양체에서 도파민성 신경세포의 표지 단백인 TH의 면역양성반응성을 갖는 신경세포의 수가 정상적인 쥐에 비해 현저히 저하되어 있는 것을 관찰하였다. 또한 도파민 D2 수용체가 결여된 마우스와 정상적인 마우스의 중뇌에서 중뇌 도파민성 신경세포의 분화와 발달에 중요한 역할을 하는 전사조절인자로 알려진 Nurr1의 면역활성도를 면역세포화학분석을 통해 발생단계에서 측정하고, 배아시기부터 성인기까지 각 단계별 Nurr1의 mRNA 발현 수준을 측정한 결과 도파민 D2 수용체가 결여된 마우스가 정상적인 마우스에 비해 배아시기에서 낮은 Nurr1의 mRNA 발현 수준을 보였다. 이는 도파민 D2 수용체가 결여됨으로 인해 중뇌 도파민성 신경세포의 성장과 분화에 문제가 있는 것을 의미한다. 이러한 연구 고찰은 도파민 D2 수용체의 기능과 신호전달 체계를 이해하는 데뿐만 아니라 도파민성 신경세포로의 분화과정을 인위적으로 조절할 수 있는 가능성을 제시할 수 있을 것이라 생각된다.

[영문]The dopamine D2 receptor (D2R) is highly expressed in the central nervous system and is crucial for the regulation of various neurophysiological functions. In mice lacking D2R (D2R -/-), the number of mesencephalic tyrosine hydroxylase (TH)-positive at embryonic stage was significantly low, when compared to that of wild-type (WT) mice, indicating an alternation in dopaminergic (DAergic) neuronal development in the absence of D2R. I have investigated the expression of Nurr1, an orphan nuclear receptor is known to be essential for development of midbrain DAergic cells. RT-PCR and immunohistochemical anlaysis revealed that Nurr1 expression was selectively decreased in D2R -/- mice at embryonic stage, which was rescued in the adulthood. These data suggest that D2 receptor-mediated signaling is important in the development of midbrain do DAnergic neurons and probably in association with Nurr1.