새로운 PGE1인 Lipo-AS013이 피판의 혈류와 생존에 미치는 영향

Abstract

[한글]

PGE1은 강력한 혈관 확장제로 피판의 생존율을 높이는 것으로 알려져 있어 현재 임상에서는 널리 쓰이고 있는 약제이고 혈관 확장 이외에, 혈압 강하, 혈관 신생, 혈소판 응집 억제 등의 여러 가지 생리 작용도 나타내는 것으로 되어 있다. 하지만 PGE1은 화학구조적으로 불안정하고 폐를 통과하는 사이에 불활성화되어 전신적으로 투여했을 때 그 효능이 매우 약화되는 것으로 알려져 있다. 이러한 취약점을 보완하고 약제의 안정성을 높이기 위해 PGE1에 미세지방유제 (lipid microspheres, LM)를 부착시킴으로써 손상된 혈관벽에 이 미세지방유제가 축적되고 따라서 PGE1을 좀 더 효과적으로 혈관 손상부위에 전달시켜줄 수 있는 약물전달체계를 개발하게 되었다. 이 중에서도 기존의 PGE1을 에스터화시키고 여기에 불포화도가 낮은 올레산(oleic acid)을 미세지방유제로 부착시킨 Lipo-AS013이 개발되어 실험적 연구를 통해 그 안정성이 확인되었고 활성화된 Lipo-AS013이 혈장 내 장시간 잔존함이 보고된 바 있다. 하지만 이 새로운 PGE₁인 Lipo-AS013이 허혈성 피판의 혈류를 증가시키고 궁극적으로 피판의 생존율을 높일 수 있다는 구체적인 연구 보고는 없었다.

본 연구에서는 백서 배부에 3 X 10cm 크기의 피판을 작성하고 Lipo-AS013을 투여한 다음 Fluoroscan(r) surface fluorometer를 이용하여

Lipo-AS013 투여 직 후의 피부표면 관류를 측정하는 한편 일주일 후 피판생존율을 측정하여 이를 대조군, epinephrine 투여군과 비교함으로써 새로이 개발된 PGE1인 Lipo-AS013이 피판의 관류와 생존율에 어떠한 영향을 미치는가를 구명하고자 하였다.

연구 결과 Lipo-AS013을 피판 작성 직후 단 1회 투여하였음에도 불구하고 피판의 관류와 피판생존율 모두가 증가하였다(p<0.01). Epinephrine을 국소적으로 투여하였을 때 관류와 피판생존율은 모두 감소하였고(p<0.05) 여기에 Lipo-AS013을 추가로 투여하였을 때는 관류와 피판생존율 모두가 거의 대조군 수준으로 회복되었다.

이상의 결과를 종합해 볼 때 Lipo-AS013은 적은 양으로도 허혈로 손상 받은 목표 조직에 잘 도달하여 축적되고 그 효과도 오랫동안 지속됨으로써 피판의 생존율을 높여주는 약제임을 확인할 수 있었다. 하지만 Lipo-AS013의 효능을 기존의 PGE1, Lipo-PGE1 또는 미세지방유제를 부착시키지 않은 AS013과도 비교 분석하여 관류 향상 작용기전과 상대적인 효과 정도가 더 연구되어야 할 것이다.

또한 본 연구에서 피판의 관류를 측정하기 위해 사용하였던 Fluoroscan(r) surface fluorometer를 이용한 % Dye Fluorescence Index와 피판생존율과의 상관계수는 0.5에서 0.9 수준으로서 % DFI가 피판생존율을 예측할 수 있는 매우 유용한 방법이라는 것을 알 수 있다.

[영문]Prostaglandin E1 (PGE1) is known to have various physiological activities, such as vasodilatation, reduction of blood pressure, angiogenesis, and inhibition of platelet aggregation. For the therapeutic application of PGE1, various formulations have been developed to overcome its chemical instability and deactivation during passage through the lungs when administered systemically. Among the formulations, Lipo-AS013, in which oleic acid microsphere preparation of the AS013 is predominant, is a highly potential drug delivery system with a higher stability and greater vascular wall targeting.

In this study, flap perfusion and survival were documented in a 3 X 10 cm dorsal skin flap model in Sprague-Dawley rats. After intravenous administration of Lipo-AS013, flap perfusion was documented with Fluoroscan(r) surface fluorometer 10 minutes after intravenous injection of sodium fluorescein and % Dye Fluorescence Index (% DFI) was calculated. The results were compared with a control group and locally administered epinephrine group.

When compared to the control group, the % DFI and flap survival rate were increased from 54.1±6.7 to 65.0±2.6(p<0.01), from 55.3±2.2 to 67.4±1.9(p<0.01), respectively in Lipo-AS013 group. In the epinephrine group, the % DFI(p<0.05) and flap survival rate(p<0.001) were decreased. In the group in which both epinephrine and Lipo-AS013 were administered, % DFI and flap survival rate were comparable to the control group.

With these results, the Lipo-AS013 can be conceived as a highly potential drug to promote blood flow and to augment flap survival. This high potential of the Lipo-AS013 may be related to efficient targeting ability and higher accumulation of PGE1 to blood vessel walls.

In the present study, quantitative skin surface fluorescence has been used to reliably measure skin perfusion in ischemic flaps and to predict their viability.

In order to clarify the action mechanism and efficiency of the Lipo-AS013, further comparative studies with conventional PGE1 or Lipo-PGE1 are anticipated.