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랫트의 청소년기 dextromethorphan 투여에 의한 뇌기능 변동에 관한 연구

Other Titles
 Alterations in brain function induced by dextromethorphan at adolescence in rats 
Authors
 조희정 
Issue Date
2004
Description
의과학과/석사
Abstract
[한글] Dextromethorphan (DM) 은 1950년부터 비의존성 진해제로 널리 사용되면서 안정성이 입증된 약물이다. 그러나 청소년층 사이에서 DM의 대량투여로 의한 환각작용이 인지되었고, 최근에는 한국 청소년층에서도 남용사례의 심각성이 보고되었다. DM은 흥분성 아미노산 수용체중 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체의 비경쟁적 억제제이다. NMDA 수용체 억제제는 뇌의 해마부위에서 주도되는 학습기능에 저해 효과를 초래하며, 어린시기의 반복적 투여는 학습과 기억능력에 있어서 영구적 장애를 초래한다는 보고들이 있다. 따라서, 청소년기 DM의 남용(과량의 반복적 투여)에 의한 학습과 기억능력의 장애효과를 예측할 수 있으나, 지금껏 이에 대해 보고된 바는 없다. Glucocorticoid와 estrogen은 해마 신경세포의 기능에 대해 보호 또는 유해 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 본 연구에서는 DM 남용이 청소년기 뇌신경계에 미치는 유해효과와 이에 대한 glucocorticoid 및 난소호르몬의 역할을 조사하였다. DM의 유해효과에 대한 glucocorticoid의 영향을 알아보기 위해 생후 4주의 수컷 랫트에게 10일간 DM을 투여한 후, 이어서 3주간 corticosterone을 투여하였다. 또한 난소가 적출된 암컷 랫트에서 DM의 학습장애효과를 검색함으로써 해마기능에 대한 estrogen의 영향을 살펴보았다. 학습장애 효과는 수중미로학습과 방사상미로학습 행동으로 조사하였고, 각 실험군의 해마부위에서 NMDA 수용체의 필수적 소단위인 NMDAR1 발현변화를 면역조직화학법과 western blot 방법으로 분석하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. ․ 수컷 랫트의 청소년기 dextromethorphan에 의한 기억력 손상에 대한 glucocorticoid의 효과 1. 생후 90일에 수중미로학습을 실시한 결과, DM 투여군에서 기억력 손상효과 관찰되었으며, corticosterone 투여에 의해 이러한 기억력 손상효과가 회복된 것으로 나타났다. 2. 해마의 NMDAR1 western blot 결과, DM군에서 NMDAR1 발현이 증가되었으며, 이러한 증가는 corticosterone 투여에 의해 억제되었다. 3. 방사상미로학습 행동검색에서는 실험군과 대조군간의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 4. 해마의 조직검사 소견에서 신경세포의 형태 및 분포양상은 각 군간의 차이는 관찰되지 않았다. ․ 암컷 랫트의 청소년기 dextromethorphan에 의한 기억력 손상에 대한 난소의 역할 1. 생후 38일에 수중미로학습을 실시한 결과, DM 투여군에서 기억력 손상효과가 관찰되었으며, 난소 적출군에서는 DM에 의한 기억력 손상효과가 나타나지 않았다. 2. Estradiol이 공급된 난소 적출군에서는 DM에 의한 기억력 손상효과가 관찰되었다. 3. 해마의 NMDAR1 western blot 결과, DM 투여군에서 NMDAR1 단백발현이 대조군에 비해 증가하였다. 4. 난소적출군의 NMDAR1 발현양상에는 DM의 효과가 나타나지 않았다. 5. Estradiol이 공급된 난소 적출군의 NMDAR1 발현양상에서도 DM의 효과는 관찰되지 않았다. 본 연구결과를 종합해 보면, 청소년 시기의 DM 경험은 기억능력의 장기적 손상을 초래할 수 있음을 알 수 있었다. 이와 같은 기억능력의 장애효과는 해마부위에서 NMDA 수용체 발현의 변화와 관련이 있을 것으로 사료되었다. 또한 암컷 랫트의 연구결과로부터, DM의 약물작용에 대한 estrogen 효과는 NMDA 수용체 발현변화와 무관한 것으로 보이며, 그 상세작용기전은 추가연구를 통해 규명되어야 할 것으로 사료된다.
[영문]Dextromethorphan (DM), a widely used antitussive agent and non-competitive antagonist of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor, has been recently abused among adolescences. We previously observed that repeated administration of DM during adolescent period impairs water maze learning of rats in late age, parallel with a loss in the hippocampal neurons. NMDA receptor antagonism has been reported to impair the performance of spatial learning tasks. Corticosterone modulates the neurons in the hippocampus and the prefrontal cortex, which implicated in spatial learning. The hippocampal function is known to be sexually dimorphic, and we previously reported a sex difference in behavioral and neurochemical effects of DM given at adolescence. Both estrogen and NMDA receptor have been implicated in the neural plasticity of the hippocampus. In this study, we examined the effects of chronic corticosterone on spatial learning and the hippocampal NMDAR1 expression in male rats, and of estrogen in female rats. Male rats received 10 daily injection of DM (40 mg/kg, i.p.) from PND 28 through 37, and three weeks of daily corticosterone (40 mg/kg, s.c.) was followed afterwards. Female rats received ovariectomy or sham operation on PND 21, and daily injection of DM (40 mg/kg, i.p.) was given from PND 28 through 37. A group of ovariectomized females received daily injection of 17 beta-estradiol (1㎍ in 200 ㎕ of sesame oil as a vehicle, s.c.) from PND 24 through 37 and of DM from PND 28 through 37. Control rats received vehicle injections at each drug injection. Rats were subjected to the Morris water maze and or radial arm maze tasks 24 h after the last drug injection, and then sacrificed for immunohistochemical and western blot analyses of the brain tissues 24 h after the final session of behavioral tests. Following results were obtained : In the male study, 1. Repetitive high dose DM at adolescence impairment in probe trial of the Morris water maze task, up-regulated the hippocampal expression of NMDAR1 in male rats. 2. Chronic corticosterone followed after the repetitive DM ameliorated DM-induced impairment in the maze learning, reversed the DM-induced increase in the hippocampal NMDAR1 expression. 3. No significant difference was found among the experimental groups in the radial arm maze task. 4. Neither DM nor corticosterone appeared to alter the neuronal density or morphology of pyramidal neurons in the hippocampal formation. In the female study, 1. Repetitive high dose DM at adolescence produced impairment in probe trial of the Morris water maze task, up-regulated the hippocampal expression of NMDAR1 in female rats. 2. Either DM-induced impairment in the maze test or up-regulation of the hippocampal NMDAR1 expression was not found in the ovariectomized female rats. 3. The DM-induced impairment in water maze learning, but not NMDAR1 up-regulation, was revived with estrogen replacement in the ovariectomized female rats. These results demonstrate that repetitive high dose DM at adolescence impairs spatial memory and up-regulates the hippocampal expression of NMDAR1 both in male and female rats. It is suggested that the DM-induced impairment in water maze learning may correlate with increased NMDAR1 expression in the hippocampus. Chronic glucocorticoids may ameliorate the DM-induced spatial memory impairment, at least partly, through its potential action in down-regulating NMDAR1 expression in the hippocampus. It appears that estrogen may take a role in the DM-induced memory impairment in female rats. Although the action of ovarian hormones appears to be required for DM-induced up-regulation of the hippocampal NMDAR1 expression, the NMDAR1 up-regulation may not be and essential factor for the DM-induced spatial memory impairment in female rats.
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1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 2. Thesis
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/122165
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