흉선종의 병리조직학적 재검색 및 bcl-2 단백과 MIC-2 단백 표현에 대한 면역조직화학적 연구
Other Titles
Histopathologic reevaluation of thymic epithelial tumors with immunonhistochemical study for bcl-2 and MIC-2 p
Authors
양경무
Issue Date
1996
Description
의학과/석사
Abstract
[한글]
흉선종의 조직학적 분류와 예후와의 상관관계를 알아보기 위해 많은 노력이 있어왔으나 흉선종내 림프구 및 상피세포의 비율에 근거한 조직학적 분류는 일반적으로 예후와 상관관계가 없는 것으로 인식되었다. Marine와 Muller-Hermelink는 1985년에 흉선종을 정상 흉선의 피질과 수질내 상피세포와의 유사성에 따라 피질 흉선종과 수질 흉선종으로 분류하고, 피질 흉선종이 수질 흉선종보다 예후가 나쁘며 중증 근무력증과 동반이 잘 된다고 하였다. 그 이후로 수정 보안된 분류법에서는 흉선종을 medullary type (수질형), mixed type (혼합형), predominantly cortical (organoid) type (기관양 분화형), cortical type (피질형), well differentiated thymic carcinoma (WDTC), poorly differentiated carcinoma (PH)로 분류하였는데 이 분류를 뒷받침하는 이론적 근거로는 피질 및 수질 기원의 종양은 내부의 림프구가 각각 정상 피질 및 수질의 표현형을 나타내는 것이며 임상적으로도 상당히 유용하다는 보고가 뒤따랐다. 그러나 이 분류법은 일부의 유형에 대한 정의가 명확하지 않고 과거 분류법에 비해 복잡하며 재현성이 떨어진다는 비판적인 연구 보고도 있었다. 또한 과거의 면역조직화학 염색이 형태적 소견을 파악하기 힘든 동결 절편 조직을 이용하였고 그 결과도 보고자에 따라 일치하지 않았다. 이에 저자들은 연세대학교 의과대학 및 원주의과대학 병리학 교실에서 85년도부터 96년도까지 흉선종으로 진단된 86예를 수정보완된 Marino와 Muller-Hermelink의 분류법으로 재분류하였고, 조직학적 유형에 따라 병기 및 중증근무력증 동반율의 차이를 알아보고자 하였다. 또한 이 분류법의 이론적 근거를 검색하고자 파라핀 포매 조직에 적용이 가능하며 정상 흉선에서 수질내 림프구에 주로 표현되는 bcl-2 단백과 피질내 림프구에 주로 표현되는 MIC-2 단백에 대한 단클론성 항체를 이용한 면역조직화학 염색을 시행하였다. 그리고 bcl-2 단백이 상피세포 기원의 종양에서도 표현될 수 있다는 최근의 보고들로 미루어 흉선종에서 상피세포의 bcl-2 단백 표현 양상을 살펴보고자 하였다.
흉선종의 조직학적 유형별 빈도는 수질형 4예 (4.7%), 혼합형 19예 (22%), 기관양 분화형 8예 (9.3%), 피질형 11예 (12.8%), WDTC 30예 (34.9%), PDC 14예 (16.3%)였다. 수술 당시의 임상 및 조직학적 소견을 종합한 병기는 수질형, 혼합형과 기관양 분화형에 속하는 예들이 모두 초기 병기 (stage Ⅰ과 Ⅱ)에 속하였고, 병기 Ⅲ 이상인 경우는 피질형이 1예 (9.1%), WDTC 12예 (40%), PDC 11예 (78.6%)로 조직학적 유형사이에 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.002). 중증근무력증은 수질형과 PDC에서는 동반되지 않았고, 혼합형 2예 (10.5%), 기관양 분화형 6예 (7.5%), 피질형 9예 (81.8%), WDTC 19예 (63.3%)에서 동반되어 조직학적 유형별로 유의한 차이가 있었다 (P<0.0001). 종양의 내부와 종양 주변 흉선내 배중심 (germinal center)은 기관양 분화형의 4예 (50%), 피질형의 6예 (54.5%), WDTC의 13예 (43.3%)에서 나타났고 나머지 다른 유형에서는 나타나지 않았다. MIC-2 단백에 대한 면역조직화학 염색에서 종양내 림프구는 수질형, WDTC, PDC의 모든 예에서 1+ 이하의 양성반응을 보였고, 피질 상피세포가 나타나는 조직학적 유형인 혼합형 (intermingling area), 기관양 분화형, 피질형인 경우 종양내 림프구가 2+ 이상의 양성을 보인 예가 각각 19예 (100%), 7예 (87.5%), 10예 (90.9%)로 모두 높게 나타났다. bcl-2단백에 대한 면역조직화학 염색에서는 수질형인 경우 모든 예가 종양내 림프구가 2+ 이상의 양성 반응을 보인 반면, 혼합형(intermingling area), 기관양 분화형, 피질형인 경우 종양내 림프구가 2+ 이상의 양성반응음 보인 예가 각각 4예 (21.1%), 0예, 4예 (36.4%)로 낮게 나타났고 WDTC인 경우 21예 (70.0%)로 전술한 유형 (혼합형, 기관양 분화형, 피질형)들과 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.0002). 이러한 결과로 흉선종중 피질의 분화를 보인 조직학적 유형이나 부분은 내부의 림프구가 대부분 MIC-2 단백이 표현되었으며 수질의 분화를 보인 조직학적 유형은 내부의 림프구가 대부분 bcl-2 단백이 표현되어 정상 흉선에서의 표현 양상과 일치하며 이 분류법의 이론적 근거를 간접적으로 검색할 수 있었다. PDC인 경우 14예가 있었는데 모든 예에서 상피세포에 bcl-2 단백이 강하게 표현되었다.
따라서 수정 보완된 Marine와 Muller-Hermelink의 분류법은 종양의 침입성 및 중증근무력증의 동반을 포함한 임상 양상과 연관성을 보여 합리적인 분류법으로 생각되며 종양내 림프구의 MIC-2 단백과 bcl-2 단백에 대한 표현 양상이 종양 상피세포의 피질, 수질형에 일치하는 경향을 보여 세포의 형태학적 측면에 따라 분류한 이분류법의 이론적 근거를 뒷받침하는 소견으로 생각되었다. 또한 PDC의 상피세포에서 bcl-2 단백이 강양성 반응은 보여 종양의 악성도와 밀접한 연관성을 보였고 종양의 공격성(aggressiveness)을 예측하는데 중요한 인자로 적용될 수 있을 것으로 사료된다.
[영문]
In this study, we reviewed 86 thymic epithelial tumors and reclassified them according to the Muller-Hermelink classification. They were subtyped as medullary, mixed, organoid, cortical, well differentiated thymic carcinoma, and poorly differentiated carcinoma. The frequency of each subtype was determined and histologic findings were related to stage and myasthenia gravid. Also, immunohistochemical stains for bcl-2 protein as a marker for medullary thymocytes and MIC-2 protein as a marker for cortical thymocytes were performed in each case. The histologic subtype was correlated well with stage and myasthenia gravis. Thus the results of this study demonstrate that this histogenetic classification is clinically applicable. The bcl-2 protein was specifically demonstrated in lymphocytes within area of medullary differentiation and MIC-2 protein in cortical differentiation. Bcl-2 and MIC-2 proteins lend histogenetic support for this new classification of thymoma. Strong epithelial bcl-2 expression was observed in all cases of poorly differentiated carcinoma of thymic origin. So the expression of bcl-2 protein in tumor epithelium may be considered as a predictor of poor prognosis in thymic epithelial tumors.