골육종환자에서 다방면 복합요법의 효과 및 P-Glycoprotein 과다발현의 임상적 의의

Abstract

[한글]

골육종은 골격성장이 활발한 성장기에, 주로 장골의 골간단부에 호발하는 악성 골종양이다. 과거 수술 단독요법시행시 혈행성 폐 전이 및 국소 재발로 5년 생존율이 20%미만이었으나, 1970년대부터 수술 전 및 후 보조약물요법이 시도되면서 5년 생존율이 50%-8077로 증가되었다. 골육종의 치료에서 보조약물요법의 역할이 확인됨에 따라 약제내성이 치료성적의 중요한 요인으로 주목되었다. 암세포의 다약제내성 유전자에 의해 발현되는 세포막 단백질인 p-glycopotein은 약제를 세포 외로 배출하여 약제내성을 유발하며, 일부 고형암과 백혈병에서 p-glycoprotein 과다발현과 약물치료효과의 상관성이 관찰되었다.

본 연구는 1986년 3월에서 1995년 6월까지 연세대학교 의과대학 세브란스병원 및 연세 암센터에서 골육종으로 진단받고 폐 전이가 없는 병기 ⅡB 이하 환자 53예를 대상으로 후향적으로 의무기록을 조사하여, 수술전 선행약물요법 시행여부에 따른 생존율과 재발율을

비교하였다. 또한 수술전 선행약물요법에 의한 병소조직의 반응과 면역조직화학염색으로 측정한 병소조직의 p-glycoprotein 과다발현의 상관관계를 분석하여 보조약물요법의 약제선정 지침 및 생존율과 재발율을 예측하는 예측인자로서의 임상적 유용성을 조사하였다. 수술전 선행약물요법은 cisplatin(IA)과 adriamycin(Ⅳ)을 3-4주 간격으로 시행하였고, 수술후 보조약물요법은 비 반응군중 2예를 제외하고 같은 약제가 투여되었다. 고식적인 수술후 보조약물요법만을 시행한 군은 cisplatin(Ⅳ)과 adriamycin(Ⅳ)을 3-4주 간격으로

시행하였다. 대상 환자 총 53예와 남녀 비는 33:20 이었고, 중앙연령은 17세(범위:5-61세)였다. 발생부위는 대퇴 원위부 24예(45.3%), 경골 근위부 17예(32.1%), 상완골 7예(13.2%), 대퇴 근위부 3예(5.4%), 비골 1예(1.9%), 요골 1예(1.9%)였다. 종양의 조직형은 osteoblastic type 42예(78.2%), telangiectatic type 4예(7.5%), chondroblastic type 3예(5.7%), flbroblastic type 2예(3.8%)였으며, 판정이 불가능한 경우가 2예(3.8%)였다.

1. 전체 환자의 중앙추적관찰기간은 38개월(범위:7-99개월)이었고, 3년 무병생존율 및 전체생존율은 각각 61.9%, 66.1% 였다. 수술전, 후에 약물요법을 시행한 32예와 수술후 보조약물요법만을 시행한 21예의 3년 무병생존율은 각각60.9%, 63.3%(p=0.48), 전체생존

율은 각각 70.5%, 65.3%로 두군사이에 차이가 없었다(p=0.75).

2. 수술전 선행약물요법 시행시 치료반응군이 21예(65.6%)였고, 치료 비 반응군이 11예(34.4%)였다. 치료 반응군과 비 반응군의 3년 무병생존율은 각각 73.3%, 48.4%, 전체생존율은 78.3%, 58.4%로, 반응군에서 증가되는 경향이었다(p=0.13, p=0.11). 수술전 선행약

물요법을 시행한 경우 사지보존술이 21예(65.5%)에서 가능하였고, 사지 절단술은 11예(34.5%)에서 시행되었다.

3. 조직의 보관상태가 양호한 45예의 병소 파라핀 포매조직을 이용하여 p-glycoprotein 면역조직화학염색을 시행하였으나, 수술전 선행약물요법 시행전 생검조직과 시행후 수술조직은 종양세포의 양이 적어서 판독이 적합하지 않아 분석에서 제외하였다. 수술후 보조약물요법만 시행한 18예의 수술조직 중 11예(61.1%)에서 p-glycoprotein 양성이었고, p-glycoprotein 양성군과 음성군의 3년 무병생존율은 각각 58.1%, 57.4%(p=0.95), 전체생존율은 각각 63.3%, 67.5%로 두군사이에 차이가 없었다(p=0.81).

4. 전체 53예중 20예(37.7%)(폐:18예, 원발병소:2예)가 재발하였다. 수술전 선행약물요법 시행여부에 따른 재발율의 차이는 관찰되지 않았고, 치료반응군에서 4예(19.0%), 비 반응군에서 6예(60.0%)가 재발하여 치료 비 반응군에서 재발율이 높았다(p=0.04). 진단당시 혈청 alkaline phosphatase는 재발군과 비재발군에서 각각 평균 251.9 IU/L, 158.8 IU/L로 재발군에서 증가되어 있었다(p=0.01). 그 외 성별, 나이, 발생부위, 수술방법, 종괴의 크기, 종양의 p-glycoprotein 과다발현과 재발율사이에 상관성은 관찰되지 않았다. 5. 수술전 선행약물요법을 시행한 경우 2예가 백혈구감소증을 동반한 폐혈증으로 사망하였고, 수술후 보조약물요법만 시행한 군에서 1예가 폐혈증으로 사망하였다. 그 외의 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 오심, 구토, 구강점막염 등은 보존적인 치료로 호전되었다.

이상의 결과로, cisplatin(IA)과 adriamycin(Ⅳ)를 이용한 수술전 선행약물요법은 고식적인 수술후 보조약물요법을 시행한 경우에 비해 아직까지 관찰기간이 짧아 생존율과 재발율의 차이는 관찰되지 않았다. 선행약물 치료후 65.6%에서 치료반응을 보였고, 치료 비 반응군에서 재발이 높아 수술전 선행약물요법에 의한 종양괴사정도가 재발예측인자로 이용 가능성을 제시하였다. p-glycoprotein의 과다발현율은 61.1%였고, 과다발현여부와 생존을 및 재발율과는 상관관계가 없었다. 추후 치료반응을 높이기 위한 수술전 선행약물요법의 비교연구와 치료 비 반응군을 대상으로한 수술후 보조약물요법의 비교연구가 필요한 시점이며, 재발 위험 및 약제의 전환에 지침이 되는 예측인자에 대한 연구가 계속 되어야 하겠다.

[영문]

Osteosarcoma is a highly malignant bone tumor and usually encountered in the first three decades of life. The prognosis of osteosarcoma treated with surgery alone had been poor, with less than 20% of the patients surviving 5 years. The addition of adjuvant chemotherapy after surgery has significantly improved the outcome of osteosarcoma, while pee-operative chemotherapy has permitted histological assessment of treatment effect and limb salvage procedures. Resistance of tumors to multiple drugs, such as p-glycoprotein overexpression, has become a major problem in the treatment of osteosacoma.

We retrospectively reviewed the clinical records of 53 patients with stage ⅡB histologically proven osteosarcoma who were treated at Yonsei Medical Center and Yonsei Cancer Center between March 1, 1986 and June 30, 1996. The purpose of this study was to assess the efficacy of cisplatin(IA)-adriamycin(Ⅳ) combination

pre-operative chemotherapy and the clinical significance of p-glycoprotein status and histologic response as prognostic factors. Among 53 patients, 33 were male and 20 were female with a median age of 21 years(range:5-61). The tumor locations were

as follows : distal femur 24(45.3%),proximal tibia 17(32.1%), humerus 7(13.2%), proximal femur 3(5.4%), fibular 1(1.9%), radius 1(1.9%). Histolegic subclassifications were as follows : osteoblastic type 42(78.2%), telangiectatic type 4(7.5%),chondrablastic type 3(5.7%), fibroblastic type 2(3.8%) and undefined 2(2.8%).

1. The three year overall survival rate was 66.1% and the disease-free survival rate was 61.9% in all patients. Thirty-two patients were treated by pre-operative cisplatin(IA)-adriamycin(Ⅳ) combination chemotherapy and 21 patients were taken only post-operative adjuvant chemotherapy. No significant difference was found between the two groups in provability of survival and recurrence rates.

2. The histological response to pre-operative chemotherapy was scored by degree of tumor necrosis. Twenty-two patients had a good response [grade Ⅳ, 13(40.6%);grade Ⅲ, 8(25.0%)] and 11 patients had a poor response [grade Ⅱ, 6(18.8%);grade Ⅰ, 5(15.6%)]. The histological response was not significantly

related to the probability of the survival rate. However the recurrence rate was higher in the poor-response group(p=0.04).

3. Overexpression of p-glycoprotein was found in tumors from Ⅱ of 18 patient(61.1%) who were given oily post-operative adjuvant chemotherapy. No relation was found between the p-glycoprotein expression and survival.

4. In 20(84%) patients who had a relapse, 18 patients had distant relapses in the lung and 2 patients had local recurrences in the primary site. The degree of tumor necrosis after pre-operative chemotherapy and initial serum alkalinephosphatase

level were considered as prognostic factors. Other clinicopathologic features including age, gender, anatomical site, histological subclassification, operation types, tumor size, p-glycoprotein expression were not associated with patient

outcome.

5. Treatment-related side effects were relatively tolerable and reversible by conservative treatment.

These results have shown that pre-operative cisplatin(IA)-adriamycin(Ⅳ) combination chemotherapy did not show better survival than conventional post-operative chemotherapy will limited follow-up duration, yet. Histologically good response was found in 67.5% of patients and salvage operations were possible

in 21 out of 33 patients(67.5%) with pre-operative chemotherapy. Histological response to preoperative chemotherapy were prognostic factors predictive of tumor recurrence. Overexpression of primary p-glycoprotein in the tumor was fecund in 11 out of 18 patients(61.1%). No significant relation was found between p-glycoprotein expression and the clinical outcome. A prospective randomized study to improve the effects of preoperative chemotherapy and alternative postoperative chemotherapy for

the poor-response group will be warranted.