만성 정신분열증 환자에서 Clozapine의 치료반응과 혈장 Homovanilic Acid 및 5-Hydroxyindoleacetic Acid 농도와의 관계

Abstract

[한글]

비정형적 항정신병약물 중 대표적인 clozapine은 기존 전형적 항정신병약물에 치료저항을 보이는 만성 정신분열증 환자에서 치료효과가 우수하고, 전형적 항정신병약물에 비해 추체외로 부작용이 매우 적고, 또한 전형적 항정신병약물에 치료효과가 거의 없다고 알려

진 정신분열증의 음성증상에도 우수한 효과를 보이기 때문에 주목을 받게 되었다. Clozapine의 독특한 임상효과는 clozapine이 기존 전형적 항정신병약물에 비해 도파민 D2 수용체 친화력이 약한 반면 도파민 D1, 및 D4, 수용체에 친화력이 강하고, 특히 세로토닌 수용체에 강한 친화력을 보이는 약리적 특성에 기인되는 것으로 보고되고 있다. 이와 같이 clozapine의 독특한 약리적 특성으로 인해 정신분열증의 도파민가설의 변화와 함께 도파민-세로토닌 상호작용가설이 제기되었다.

본 연구는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine이 중추 도파민 및 세로토닌 체계에 미치는 영향을 알아보고, 이들 신경전달물질 체계의 변화와 clozapine의 치료효과 간에 상관성이 있는가를 알아보기 위해 시행되었다. Clozapine 약물투여가중추 도파민체계에 미치는 영향을 보기 위해 혈장 homovanillic acid(HVA) 농도, 중추 세로토닌 체계에 대한 영향을 보기 위해 혈장 5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA) 농도, 그리고 중추 도파민-세로토닌 상호작용에 대한영향을 보기 위해 혈장 HVA/5-HIAA 농도비를 이용하였다.

본 연구는 27명의 만성 정신분열증 환자를 대상으로 clozapine을 8주간 투여하였다. 치료반응은 Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)과 Clinical Global Impression(CGI)을 이용하여 평가하였고, 혈장 대사물농도는 HPLC(high Performance liquid chromatography)를 이용하여 혈장 HVA 농도와 혈장 5-HIAA 농도를 측정하였다. 치료반응의 평가와 혈장 대사물농도의 측정은 약물투여 직전파 약물투여 후 2주 간격으로 8주까지 측정하였다.

Clozapine 투여기간에 따른 임상증상과 혈장 대사물농도의 변화는 repeated measure oneway ANOVA를 이용하였고, 임상증상의 변화와 혈장 대사물농도 변화간의 상관관계는 Pearson's correlation test를 이용하여 분석하였다.

본 연구의 결과는 다음과 같다.

1. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여기간에 따른 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도는 각각 유의한 감소가 있었으나, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 변화가 없었다.

2. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율, 혈장 5-HIAA 농도변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 8주 후 정신병리(PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도 점수, 전체점수) 변화율과의 상관분석결과 혈장 HVA 변화율은PANSS 양성척도점수 변화율, 일반정신병리척도 점수 변화율, 그리고 전체점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, 반면 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다.

3. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율은 PANSS 양성척도항목 중 특히 망상 및 환각행동 항목점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, PANSS 음성척도 항목 중에서는 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도_ 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감 항목 점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었다.

4. Clozapine 투여 8주 후 PANSS전체점수가 20% 이상 감소되고 CGI 심도점수가 경도이하인 경우를 치료반응의 기준으로 정의했을 때, 전체 27명의 대상환자 중 48%(13명)가 치료반응군이었다. Clozapine 치료반응군(N=13명)과 치료비반응군(N=14명)의 비교에서 양 군 사이에 연령, 초발연령, 이환기간은 차이가 없었으며, 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군이 유의하게 더 많았다. Clozapine 투여 전 양군간의 기준 평가척도(PANSS 양성척도, 음성척도, PANSS 총척도 및 CGI 심도) 점수는 각각 모두에서 유의한 차이가 없었다.

5. Clozapine 치료반응군과 치료비반응군의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군 간의 유의한 차이가 없었다.

6. Clozapine 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.3% 감소하고, 치료비반응군은 혈장 HVA 농도가 3.1% 증가하여 양군간의 유의한 차이를 보였다. Clozapine 투여 8주 후 혈장 5-HIAA 농도변화율과 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율은 치료반응군과 비반응군 간에 각각 유의한 차이가 없었다.

이상의 연구결과는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine의 항정신병효과 중 양성증상은 도파민 길항효과와 관련이 있고, 음성증상은 세로토닌 길항효과와 관련이 있음을 시사하였다. 또한 만성 정신분열증 환자에서 약물투여 전 혈장 HVA 농도와 약물투여 후 혈장 HVA 농도변화가 각각 clozapine의 치료반응 예측인자로서 이용 가능성이 있음을 시사하였다.

[영문]

Clinical studies have shown clozapine to be effective in schizophrenic patients who are nonresponsive to classical antipsychotic drugs and to be associated with an extremely low incidence of extrapyramidal side effects. In addition, clozapine is effective in suppressing both the positive and negative symptoms of schizophrenia. The unique clinical effects of clozapine are thought to be characterized by a weak central dopamine D2 antagonistic activity relative to the classical antipsychotics, with a stronger action at dopamine Dl receptor, a possible interaction at the dopamine D4 receptor, and a strong antiserotonergic property. Clozapine's clinical profile conflicts with the simple hypothesis that the therapeutic effects of all

antipsychotic drugs are due entirely to dopamine D, receptor blockade. Therefore, net to mention the need of the reconsideration of dopamine hypothesis, some investigators have also suggested that dopaminergicserotonergic interactions might

be important in the pathophysiology of schizophrenia.

This study was purposed to examine the chanties of plasma homovanillic acid(HVA), 5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA), and HVA/5-HIAA ratio during an 8-week clozapine trial and to investigate the relationship between the plasma monoamine metabolites and treatment responses.

Twenty-seven chronic schizophrenic patients were treated for 8 weeks with clozapine The psychopathology was assessed at baseline just before clozapine trial and then at every 2 weeks until the end of 8-week clozapine treatment using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and the Clinical Global Impression scale(CGI). The Plasma HVA and 5-HIAA levels were measured also biweekly using high performance liquid chromatography with electrochemical detection method.

The results were as fellows;

1. Plasma HVA and 5-HIAA levels were significantly decreased during an 8-week clozapine tratment, although plasma HVA/5-HIAA ratio showed no significant change.

2. The chanties of plasma HVA levels were in significant correlations with the chanties of PANSS positive scores, changes of general psychopathology scores, and changes of total scores. The chanties of plasma 5-HIAA levels were in significant

correlations with the changes of PANSS negative scores. But the changes of plasma HVA/5-HIAA ratio had no significant correlation with any PANSS subscale score changes.

3. 48% of the patients treated with clozapine was categorized as responders, who showed at least a 27% decrease in PANSS total score and a CGI severity score of mildly ill or less(≤3) at the end point of the study. There were no significant differences in the age, onset age, duration of illness, baseline PANSS total scores and baseline CGI scores between responders(N = 13) and nonresponders(N=14).

4. The baseline plasma HVA levels and HVA/5-HIAA ratio were significantly higher in responders than in nonresponders. But no significant difference in baseline levels of plasma 5-HIAA was found between responders and nonresponders.

5. At the end point of the study, there was significant difference in the change of plasma HVA between responders(47.3% decrement) and nonresponders(3.1% increment). But no significant differences in the change of Plasma 5-HIAA and the chance of Plasma HVA/5-HIAA ratio between responders and nonresponders were

observed.

These results suggest that the antipsychotic effect of clozapine on positive symptoms may be associated with dopaminergic blocking activity, and that on negative symptoms may be associated with serotonergic blocking activity. The baseline plasma HVA levels and the change of HVA lev-els from baseline may be useful therapeutic predictors in the threatment of clozapine.