생물학적 동등성 시험에서 결측치 처리 방법에 따른 약동학적 파라미터 및 동등성 평가 비교 연구

Abstract

연구목적: 본 연구는 생물학적 동등성 시험에서 결측치가 발생하는 경우, 다양한 결측치 처리 방법이 약동학 지표 및 생물학적 동등성 판정 결과에 미치는 영향을 정량적으로 비교·평가하고, 분석 조건에 따라 가장 적절한 처리 방법을 도출하는 것을 목적으로 한다. 연구방법: 2×2 교차설계 기반의 임상시험 데이터를 활용하여 분석을 수행하였으며, 결측치 처리 방법으로는 완전 케이스 분석, 평균 대체법, 다중 대체법, 최대우도추정법, XGBoost 기반 단일 대체, 그리고 XGBoost 기반 다중 대체(MI(XGBoost)) 등 총 여섯 가지를 적용하였다. 각 방법별로 약물의 최대 농도 및 곡선하 면적에 대한 90% 신뢰구간을 산출하여 생물학적 동등성 여부를 평가하였다. 추가적으로, 결측 메커니즘과 결측률, 피험자 수, 변동계수의 다양한 조건을 조합한 시뮬레이션을 수행하여 각 방법의 검정력과 제1종 오류율 변화 양상을 분석하였다. 이와는 별도로, 절단형 프로파일과 간헐적 누락이 혼합된 결측 구조를 구성하여 각 처리 방법의 적용 가능성과 한계를 추가적으로 평가하였다. 연구결과: 다중 대체법은 임상시험 데이터 분석과 시뮬레이션 전반에서 가장 일관되고 강건한 성능을 보였으며, 최대우도추정법은 임상 데이터 분석에서 실용적인 대안으로 나타났다. 반면, 완전 케이스 분석과 평균 대체법은 결측률이 높거나 표본 수가 적은 조건에서 오류율 증가 및 검정력 저하가 두드러졌다. XGBoost는 시간 순서를 반영한 예측 정확도는 높았으나, 신뢰구간이 다른 방법에 비해 과도하게 넓게 나타나, 동등성 여부에 대한 통계적 판단이 불안정해지는 한계가 있었다. MI(XGBoost)는 임상시험 데이터에서는 일정 수준의 실용성을 보였으나, 반복 대체 간 불확실성 반영이 제한되어 통계적 추론에는 신중한 적용이 요구된다. 결론: 결측이 존재하는 생물학적 동등성 시험에서는 다중 대체법은 본 연구의 분석 조건 하에서 통계적 신뢰성과 실무 적용 가능성을 모두 충족시켜, 유력한 처리 방법 중 하나로 판단된다. 단, 분석 설계 단계에서 결측 발생 메커니즘과 데이터 구조를 충분히 고려하여 적절한 결측치 처리 전략을 수립하는 것이 필수적이다.

Study Background In bioequivalence (BE) studies, missing data frequently occur due to factors such as subject dropout or sample processing failure, which may compromise the reliability of pharmacokinetic (PK) parameter estimation and BE determination. Despite growing interest, few studies have systematically compared the effects of various missing data handling techniques in BE trials. Study Subjects and Methods This study analyzed clinical data from a 2×2 crossover BE trial to examine the impact of six missing data handling methods—Complete Case Analysis, Mean Imputation, Multiple Imputation, Maximum Likelihood Estimation, XGBoost-based Single Imputation, and MI(XGBoost). The 90% confidence intervals of PK parameters (Cmax, AUCt) were computed for each method, and BE conclusions were compared. Additionally, simulation studies were conducted under varying sample sizes, coefficients of variation, missing data mechanisms (MCAR, MAR, MNAR), and missing rates to evaluate the Type I error and power for each method. Study Results Multiple Imputation (MI) consistently yielded robust performance across real and simulated data. MLE was also effective under MAR assumptions. In contrast, CCA and Mean Imputation led to inflated Type I error rates and reduced power, especially under high missingness. XGBoost-based methods showed high prediction accuracy but suffered from overly wide confidence intervals, affecting BE decision stability. Conclusion Among the tested methods, MI demonstrated the most balanced trade-off between statistical validity and practical feasibility. However, careful consideration of the missing data mechanism and data structure is crucial during the analysis planning stage. This study offers practical recommendations for method selection in regulatory BE evaluations.