췌장암 환자에서 FOLFIRINOX 요법과 Gemcitabine/nab-paclitaxel 요법 간 생존율 비교 : Marginal Structural Model을 이용한 인과성 추론

Abstract

Background Pancreatic cancer is often diagnosed at an advanced stage when surgical resection is no longer possible, and it remains one of the malignancies with the poorest survival rates. In recent years, FOLFIRINOX and Gemcitabine/nab-paclitaxel(GnP) have emerged as the main first-line chemotherapy regimens for advanced pancreatic cancer; however, existing studies report inconsistent results regarding survival differences between the two therapies. In particular, few studies using real-world Korean patient data have assessed the time-dependent causal effect of chemotherapy regimen types. This study aimed to compare the survival outcomes of FOLFIRINOX and GnP using inverse probability of treatment weighting(IPTW), and to estimate the time-dependent causal effect of chemotherapy regimens using a marginal structural model(MSM) based on electronic medical records(EMRs) from a single tertiary institution. Methods A retrospective cohort study was conducted including 2,936 patients diagnosed with metastatic or advanced pancreatic cancer who received either FOLFIRINOX or GnP as first-line chemotherapy at Sinchon Severance Hospital between 2016 and 2023. IPTW based on propensity scores was applied to adjust for baseline covariate imbalances between treatment groups. Additionally, among patients who survived longer than one year, an MSM analysis was performed to account for time-varying confounders using repeatedly measured clinical variables. Results In the multivariable Cox proportional hazards model adjusted for potential confounders, patients in the FOLFIRINOX group showed a significantly lower risk of death compared to those in the GnP group (HR, 1.26; 95% CI, 1.14–1.40). After applying IPTW, the FOLFIRINOX group continued to demonstrate a significantly reduced risk of mortality (HR, 1.33; 95% CI, 1.18–1.50). In the MSM analysis, the FOLFIRINOX group consistently demonstrated superior survival outcomes compared to the GnP group, even after adjusting for time-dependent confounders (HR, 1.28; 95% CI, 1.02-1.62), suggesting a robust causal survival benefit of FOLFIRINOX over time. Conclusion This study provides meaningful insights by comparing the survival outcomes of two chemotherapy regimens using real-world clinical data and estimating their causal impact over time through MSM analysis. By applying IPTW and MSM based on propensity scores, the findings offer valuable evidence to inform clinical decision-making. Future studies incorporating more comprehensive time-dependent variables and multicenter large-scale data are warranted to enhance the generalizability of the results.

연구배경 췌장암은 조기 진단이 어려워 대부분 절제가 불가능한 상태에서 발견되며, 생존율이 매우 낮은 암종으로 알려져 있다. 최근 임상에서는 FOLFIRINOX와 Gemcitabine/nab-paclitaxel(GnP) 요법이 대표적인 1차 항암치료로 사용되고 있으나, 두 요법 간 생존율 차이에 대한 기존 연구 결과는 일관되지 않다. 특히 국내 환자 데이터를 기반으로 시간 흐름에 따라 항암제 종류가 생존에 미치는 인과적 효과를 분석한 연구는 드문 실정이다. 본 연구는 단일기관의 전자의무기록(EMR)을 바탕으로 역확률가중치(Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW) 기반 생존분석과 주변 구조 모형(Marginal Structural Model, MSM)을 활용하여, 두 항암요법의 생존 효과를 비교하고 시간-의존적 혼란변수를 반영한 인과적 추정을 수행하고자 하였다. 연구 방법 2016년부터 2023년까지 세브란스병원에서 전이성 또는 진행성 췌장암으로 진단받고 FOLFIRINOX 또는 GnP 요법을 1차 치료로 받은 환자 2,936명을 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 치료군 간 공변량 불균형을 보정하기 위해 성향점수 기반 역확률가중치(IPTW)를 적용하여 생존분석을 시행하였다. 또한 1년 이상 생존한 환자 중 반복 측정된 시간-의존적 공변량을 반영하여 Marginal Structural Model(MSM)을 활용한 보조분석을 시행하였다. 연구 결과 잠재 교란변수들을 공변량으로 보정한 다중 Cox 회귀분석 결과 FOLFIRINOX 치료군은 GnP 치료군에 비해 사망 위험이 유의하게 낮았다(HR, 1.26; 95% CI, 1.14-1.40). IPTW를 적용한 생존분석에서도 동일하게 FOLFIRINOX 치료군에서 유의하게 낮은 사망 위험이 관찰되었다(HR, 1.33; 95% CI, 1.18-1.50). MSM 분석 결과에서도 FOLFIRINOX 치료군은 GnP 치료군에 비해 사망 위험이 1.28배 낮았으며(95% CI, 1.02-1.62), 이는 치료 경과에서의 시간의존성을 반영한 분석에서도 FOLFIRINOX의 생존 효과가 일관되게 우수함을 시사한다. 결론 본 연구는 실제 임상 데이터를 기반으로 두 항암치료 요법 간 생존 효과를 비교하고, 시간에 따라 변화하는 혼란변수를 반영하여 항암제 종류가 생존에 미치는 인과적 영향을 평가하였다는 점에서 의의가 있다. 성향점수 기반의 IPTW 및 MSM 분석을 통해 임상 현장의 치료 결정에 유의미한 근거를 제공하며, 향후에는 보다 정교한 시간-의존적 공변량의 반영과 다기관 기반의 대규모 연구를 통해 일반화 가능한 결과 도출이 필요하다.