5-Year Retrospective Cohort Study on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw Following Romosozumab Treatment in Osteoporosis Patients

Abstract

Purpose Osteoporosis treatments are classified into bone resorption inhibitors and bone formation stimulators. Bone resorption inhibitors include bisphosphonate (BP), denosumab (Dmab), and selective estrogen receptor modulators (SERM), while bone formation stimulators include parathyroid hormone (PTH) preparations and Wnt signaling regulators such as romosozumab. Romosozumab, a sclerostin inhibitor approved in 2019, activates Wnt signaling, promoting bone formation and inhibiting resorption. It increases bone density through a dual mechanism. MRONJ has been reported with romosozumab; AAOMS added it to MRONJ-related drugs in 2022. Risk is similar to alendronate. MRONJ cases were reported in romosozumab trials. Romosozumab was approved in Korea in 2019 and covered by insurance from 2020. Coverage is limited to specific osteoporosis patients and restricted to 12 lifetime doses. Due to rising use, long-term effects and MRONJ risk require further study. The purpose of this study is to analyze cases of MRONJ occurring in osteoporosis patients receiving Evenity (romosozumab, Amgen Inc. and UCB, Thousand Oaks, CA, and Brussels, Belgium) treatment at the Endocrinology Department of Severance Hospital (In Seoul) and undergoing invasive dental treatment at the Department of Advanced General Dentistry or the Department of Oral and Maxillofacial Surgery of Yonsei University Dental Hospital (In Seoul), and to analyze the factors influencing the occurrence of MRONJ. Body In this study, patients who were diagnosed with osteoporosis and treated with romosozumab at the Department of Endocrinology, Severance Hospital, between June 1, 2019, and May 31, 2024, and who underwent tooth extraction and implant treatment at Yonsei University Dental Hospital were included. A total of 130 patients (273 teeth) were included in the final analysis, while 24 patients (32 teeth) were excluded due to insufficient electronic medical records (EMR). Independent variables were categorized into demographic, medical, and dental characteristics. Demographic information included sex, age, and systemic diseases (e.g., hypertension, diabetes, cardiovascular diseases, and cancer). Medical data included osteoporosis medications such as Alendronate, Dmab, PTH, and romosozumab, both before and after dental treatment. The use of romosozumab was tracked based on the frequency, duration, and timing of administration. Dental data included detailed information on extractions or implants, the cause of extraction (caries, fracture, periodontitis), location, and reconstruction. Occurrence of MRONJ, date of diagnosis, location, history of osteoporosis medication administration, symptoms, type of treatment, and treatment outcomes were recorded. Among 130 osteoporosis patients treated with romosozumab, MRONJ occurred in 3 patients (2.2%). In all three cases, MRONJ had occurred or was diagnosed before the initiation of romosozumab treatment, and all patients had a history of bisphosphonate or denosumab therapy. Patients with MRONJ had histories of switching from bisphosphonates to denosumab and long-term use of antiresorptive agents. All MRONJ patients underwent invasive dental procedures during or around the romosozumab treatment period. Many patients included in the study also had histories of hypertension and cardiovascular disease. Conclusions In this study, cases of MRONJ were analyzed in patients diagnosed with osteoporosis who were treated with romosozumab and underwent invasive dental procedures. All three MRONJ cases occurred in patients with a history of long-term use of antiresorptive agents such as BP or Dmab prior to receiving romosozumab. No cases were identified in which romosozumab alone was the direct cause of MRONJ. These findings suggest that a combination of prior treatment history and invasive dental procedures are more closely associated with MRONJ onset. These findings suggest that the onset of MRONJ is more closely associated with a history of prior antiresorptive treatment and invasive dental procedures, rather than romosozumab alone. Therefore, the likelihood that romosozumab by itself induces MRONJ appears to be low. This highlights the importance of thoroughly evaluating patients’ medication history and oral health status before initiating treatment. In the future, long-term and prospective studies will be necessary to determine the independent effects of romosozumab on MRONJ and to identify related risk factors during dental treatment.

서론 골다공증 치료제는 골흡수 억제제와 골형성제로 분류된다. 골흡수 억제제에는 비스포스포네이트, 데노수맙, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이 있으며, 부갑상선 호르몬 제제 (PTH)와 Wnt 신호 경로 조절제인 로모소주맙이 있다. 2019년 FDA 승인을 받은 로모소주맙은 스클레로스틴을 억제하여 Wnt 신호전달을 활성화시켜 골 형성을 촉진하고 골 흡수를 억제한다. 이중 작용 기전을 통해 뼈 밀도를 증가시킨다. 로모소주맙과 관련된 MRONJ 사례가 보고되었고, AAOMS는 2022년 로모소주맙을 MRONJ 관련 약물 목록에 추가하였다. MRONJ 발생 위험은 알렌드로네이트와 비슷하다고 보고되었다. 로모소주맙 임상 시험에서 MRONJ 사례가 보고되었으며, 로모소주맙 치료 후, 특히 치과 시술 후 MRONJ 사례가 보고되었다. 또한 로모소주맙은 2019년 한국에서 승인되어 2020년부터 보험 적용을 받기 시작하였다. 건강보험 급여 적용은 특정 골다공증 환자로 제한되며, 최대 12회 투여로 제한된다. 따라서 로모소주맙사용 증가에 따라 장기적인 효과와 MRONJ 위험에 대한 추가 연구가 필요하다. 이 연구의 목적은 2019년 6월 1일부터 2024년 5월31일까지 세브란스병원 내분비내과에서 로모소주맙 치료를 받은 골다공증 환자들이 연세대학교 치과병원에서 침습적인 치과치료를 받으면서 발생한 MRONJ 사례를 후향적으로 분석하는 것을 목표로 하였다. 본론 본 연구에서는 2019년 6월 1일부터 2024년 5월 31일까지 세브란스병원 내분비내과에서 골다공증 진단을 받고 로모소주맙으로 치료받았으며, 연세대학교 치과병원 통합치의학과 또는 구강악안면외과에서 발치 및 임플란트 수술을 받은 환자를 대상으로 하였다. 로모소주맙 치료를 받은 골다공증 환자 130명 중 3명(2.2%)에서 MRONJ가 발생하였다. 그러나 세 사례 모두 로모소주맙 투여 이전에 MRONJ가 발생하거나 진단되었으며, 이들 환자는 모두 비스포스포네이트 또는 데노수맙 치료 병력이 있었다. 이는 MRONJ 발생에 있어 누적된 항흡수제 노출이 주요한 위험요인임을 시사한다. 로모소주맙은 골형성 촉진 작용을 하는 약물로, 항흡수제와는 작용 기전이 다르지만 MRONJ와의 독립적인 연관성은 아직 명확하지 않다. 본 연구에서의 MRONJ 발생률(2.2%)이다. 이는 기존 MRONJ 병변이 있던 환자 포함 및 치료 중 침습적 치과 처치 허용 등 연구 설계의 차이에 기인한 것으로 보인다. 특히 비스포스포네이트에서 데노수맙으로의 전환 및 장기간의 항흡수제 사용은 MRONJ 발생률과 예후 악화에 영향을 줄 수 있는 중요한 요인으로 나타났다. 로모소주맙 치료 중 시행된 치과 수술과 MRONJ 진행 사이의 직접적인 인과관계는 명확하지 않으나, 외과적 처치가 병변 악화 또는 재발에 기여했을 가능성은 배제할 수 없다. 또한 로모소주맙은 효과적인 골다공증 치료제이나, 일부 임상 연구에서 심혈관계 부작용 가능성이 제기된 바 있다. 본 연구 대상자 중에도 고혈압 및 심혈관 질환병력을 가진 환자가 다수 포함되어 있었으며, 이는 약물 반응성과 부작용 발생가능성에 영향을 줄 수 있다. 연구의 설계적 한계(후향적 분석, 단일기관 연구, 대상자이질성 등)로 인해 로모소주맙 단독 사용과 MRONJ 간의 명확한 인과성을 규명하기는 어려웠다. 향후에는 로모소주맙과 MRONJ 간의 관련성을 보다 명확히 밝히기 위한 장기적 전향적 연구가 필요하다. 결론 본 연구에서는 골다공증 진단을 받고 로모소주맙 치료를 받은 환자에서 침습적 치과 치료를 받은 환자들에서 발생한 MRONJ 증례를 분석하였다. 연구 결과, 세 건의 MRONJ 사례 모두 로모소주맙 투여 전 비스포스포네이트 또는 데노수맙 등 기존 항흡수제를 장기간 사용한 병력이 있는 환자에서 발생하였다. 이러한 결과는 로모소주맙의 단독 약물의 효과보다 기존 항흡수제 노출의 누적이 MRONJ 발생에 더 큰 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 특히, 본 연구에서는 로모소주맙 약물 자체가 MRONJ 발생의 직접적인 원인이 된 사례는 확인되지 않았으며, 오히려, 기존 치료 이력과 침습적 치과 치료 등의 복합적인 요인이 MRONJ 발병에 더 밀접하게 연관되어 있음을 시사한다. 이러한 결과는 로모소주맙이 단독으로 MRONJ 를 유발할 가능성은 낮다는 점을 시사하며, 환자의 약물 복용이력과 구강상태에 대한 사전 평가의 중요성을 강조한다. 향후에는 로모소주맙의 독립적인 효과와 MRONJ 간의 명확한 인과관계를 규명하고, 치과 치료 중 관련 위험 요인을 파악하기 위해서는 장기적이고 전향적인 연구가 필요하다.