Risk Profile of Cardiac Arrhythmic Events Associated with Cognitive Enhancers in Dementia Patients

Abstract

치매는 인지 저하와 기능적 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 5천만 명 이상의 환자가 존재하는 심각한 공중보건 부담을 초래한다. 치매 증상 완화 치료 약제로는 콜린에스테라아제 억제제(ChEI: 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민)와 NMDA 수용체 길항제인 메만틴이 널리 사용된다. 그러나 ChEI는 콜린성 신경전달을 촉진하고 부교감신경의 활성도를 증가시켜 서맥, QT 간격 연장, 심방세동(AFib)과 같은 심장 부정맥을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 위험은 특히 부정맥으로 인한 임상적 결과에 더 취약한 고령의 치매 환자에서 임상적으로 중요한 문제로 지적된다. 그럼에도 불구하고 임상 현장에서는 치료 전후 심전도(ECG) 모니터링이 의무화되어 있지 않다. 또한 기존 무작위 대조시험(RCT)은 심혈관 동반질환이나 고위험군 환자를 제외하는 경우가 많아, 실제 임상 환경에서의 일반화 가능성이 제한적이다. 이러한 배경에서 치매 환자의 인지기능개선제 사용과 관련된 부정맥 발생 위험을 보다 정밀하게 평가할 수 있는 대규모 실제 데이터(real-world data) 기반의 프로파일링 연구가 필요하다. 본 연구는 치매 환자의 인지기능개선제 사용과 관련된 세 가지 주요 심장 부정맥 사건(서맥, QT 간격 연장, 심방세동)의 위험을 전자의무기록(EMR)의 심전도(ECG) 기록을 활용해 평가하고자 하였다. 이를 위해 (1) ChEI 사용군과 메만틴 단독군을 비교한 환자군 간 후향적 코호트 연구 설계와, (2) ChEI 시작 전후의 부정맥 발생률을 동일 환자 내에서 비교함으로써 시간 불변 교란 요인을 통제한 자기대조 위험구간(SCRI) 설계의 두 가지 상보적 분석 접근법을 사용하였다. 또한 두 설계법을 동일하게 적용하여 연령, 성별, 기저 심혈관 동반질환, 기저 심박수 조절 약물 사용에 따른 하위집단별 위험과 용량-반응 관계를 평가하였다. 연구 대상자는 세브란스병원의 전자의무기록에서 추출되었으며, 코호트 연구 설계에는 총 8,354명이 포함되었고 이 중 3,364명이 SCRI 분석에 포함되었다. ChEI, 특히 도네페질은 메만틴 대비 서맥 위험 증가와 유의하게 관련되었다(HR=1.75, 95% CI: 1.39–2.21; IRR=1.54, 95% CI: 1.39–1.74). 도네페질은 QT 간격 연장 위험도 유의하게 증가시켰다(HR=1.25, 95% CI: 1.02–1.49; IRR=1.46, 95% CI: 1.30–1.61). 반면, 심방세동 위험과 ChEI의 연관성은 두 연구디자인에서 일관되게 관찰되지 않았다. 용량-반응 분석에서는 도네페질 용량이 증가할수록 서맥 및 QT 연장 위험이 높아졌으며, 하위집단 분석에서도 고령, 기저 심혈관 동반질환, 기저 심박수 조절 약물 사용군에서 위험이 더 컸다. 본 연구는 환자 간 비교(코호트 연구)와 환자 내 비교(SCRI 연구) 분석을 병행하여 ChEI 사용과 관련된 부정맥 위험에 대한 견고한 근거를 제시한다. 이러한 결과는 치매 약물 치료의 안전성을 향상시키기 위해, 개별화된 심혈관 위험 평가, 치료 전후의 정기적인 심전도(ECG) 모니터링, 그리고 용량 조절의 중요성을 강조하며, 이를 바탕으로 향후 치매 약물 치료의 안전성을 개선하기 위한 환자 맞춤형 처방 및 안전 모니터링 전략 개발의 근거로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Dementia is a progressive neurodegenerative condition marked by cognitive decline and functional impairment, posing a substantial public health burden with over 50 million cases globally. Cognitive enhancers—including cholinesterase inhibitors (ChEIs: donepezil, rivastigmine, galantamine) and the NMDA receptor antagonist memantine—are widely used to manage symptoms. However, ChEIs have been implicated in cardiac arrhythmias such as bradycardia, QT prolongation, and atrial fibrillation (AFib), likely due to their enhancement of cholinergic transmission and vagal tone. These risks are particularly concerning for elderly patients with dementia, who are more susceptible to conduction abnormalities and their clinical consequences. Despite these known risks, routine electrocardiogram (ECG) monitoring before or during treatment is uncommon in clinical settings. Prior evidence from randomized controlled trials (RCTs) is limited by exclusion of patients with cardiovascular comorbidities or polypharmacy, limiting generalizability. Real-world data is needed to better characterize arrhythmic risk across drug classes, dosage levels, and patient subgroups. This study aimed to assess the risk of three major cardiac arrhythmic events—bradycardia, QT prolongation, and AFib—identified through ECG records in electronic medical records (EMRs) among users of cognitive enhancers. Specifically, it employed two complementary analytical approaches: (1) a between-subject retrospective cohort design comparing the arrhythmic risk of ChEIs with memantine as the reference; and (2) a within-subject self-controlled risk interval (SCRI) design comparing arrhythmic event rates before and after ChEI initiation, thereby controlling for time-invariant confounders. The study also evaluated dose-response relationships and variations in risk across patient subgroups, stratifying patients by age, sex, baseline cardiovascular comorbidities, and baseline chronotropic medication use using the two study design methods described above. The study population was derived from Severance Hospital EMRs database, comprising 8,354 patients in the cohort design and 3,364 patients in the SCRI analysis. ChEI use, especially donepezil, was significantly associated with increased bradycardia risk compared to memantine (donepezil HR=1.75, 95% CI: 1.39–2.21; IRR=1.54, 95% CI: 1.39–1.74). Donepezil was also significantly associated with QT prolongation (HR=1.25, 95% CI: 1.02–1.49; IRR=1.46, 95% CI: 1.30–1.61). AFib risk showed no consistent association across drug groups in cohort analyses and SCRI. Dose-response analyses indicated higher bradycardia and QT prolongation risks at increased donepezil doses. Subgroup analysis revealed risk was higher among subgroups with older age, baseline cardiovascular comorbidities, and baseline chronotropic medication use. By combining between-subject (cohort) comparisons and within-subject (SCRI) analyses, this research provides robust evidence of the arrhythmic risks associated with ChEI use. These findings highlight the importance of individualized cardiovascular risk assessment, routine ECG monitoring before and during treatment, and careful dose titration to improve the safety of dementia pharmacotherapy. Based on these results, this study can also serve as a foundation for developing patient-specific prescribing and safety monitoring strategies to further enhance the safety of dementia treatment.