Dissection of Immunomodulatory Mechanisms in Chronic Lung Disease Under Various Conditions

Abstract

결핵(TB)과 천식과 같은 만성 폐질환은 구조 세포와 면역세포 간의 복잡한 상호작용에 의해 매개되는 만성 염증을 특징으로 한다. 다양한 면역 경로를 표적으로 하는 면역 조절 접근법은 질환 완화의 가능성을 제공할 수 있으며, 만성 염증을 효과적으로 조절하고 조직 손상을 최소화하는 전략은 이러한 폐질환을 관리하는 데 필수적이다. 본 연구에서는 서로 다른 폐질환 마우스 모델을 활용하여 면역 조절 기전을 탐색하였다. 첫 번째 모델은 NADPH oxidase 계열의 구성원인 NOX4가 결핵 감염과 천식에서 면역 반응을 어떻게 조절하는지를 평가하였고, 두 번째 모델에서는 항염증 효과로 알려진 콜히친(colchicine)이 천식에서 적응 면역 기전에 영향을 줄 수 있는지를 분석하였다. 결핵 마우스 모델에서 NOX4 결핍은 폐 내 세균 부하 감소 및 염증 완화와 연관되었으며, Nox4⁻/⁻ 마우스에서는 수지상세포(DC)의 침윤과 IFN-γ를 분비하는 CD4⁺ T 세포의 비율이 증가하였다. 기전적으로, Nox4⁻/⁻ 유래 DC는 AKT/GSK-3β 경로를 통한 IRF1 활성화에 의해 IL-12 발현이 증가하였고, 이로 인해 Th1 분화가 촉진되어 효과적인 Mtb 면역 조절이 유도되었다. 또한 Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 백신은 Nox4⁻/⁻ 마우스에서 더 효과적으로 작용하였으며, 이는 NOX4가 결핵 감염에서 보호 면역을 음성적으로 조절함을 시사하며, 백신 보조제 타깃으로서의 가능성을 나타낸다. 한편 천식 모델에서는 NOX4 결핍이 기관지 염증 및 점액 생성은 완화하였지만, Th2 사이토카인 수치나 호산구 유입에는 유의미한 영향을 주지 않았다. 반면 콜히친은 자극된 CD4⁺ T 세포에서 IL-4 및 IL-13 분비를 유의미하게 억제하였고, 폐조직과 기관지폐포세척액(BALF) 모두에서 호산구 침윤을 현저히 감소시켰다. 그러나 콜히친은 이미 형성된 조직 병리학적 변화에는 뚜렷한 개선 효과를 보이지 않았으며, 이는 사이토카인 조절과 조직 재형성 간의 분리 가능성을 시사한다. 이러한 결과는 효과적인 천식 조절을 위해서는 선천 면역 경로와 적응 면역 경로를 동시에 표적으로 삼는 전략이 필요함을 강조한다. 종합적으로, 본 연구는 NOX4가 결핵과 천식이라는 서로 다른 폐질환 환경에서 선천면역세포 기능과 조직 염증을 조절한다는 점을 보여준다. 반면, 콜히친은 Th2 매개 사이토카인 반응에 선택적으로 작용하였으나 구조적 병리 개선에는 제한적인 효과를 보였다. 이와 같은 결과는 산화 스트레스를 조절하고 콜히친과 같은 비스테로이드성 항염증제를 대안적 접근법으로 탐색하는 것이 만성 폐질환의 치료 가능성을 제시할 수 있음을 시사한다. 특히, 면역 반응을 조절하여 염증을 완화하는 접근은 효과적인 치료 옵션이 될 수 있으며, 이 과정에서 NOX4는 유망한 면역조절 표적으로 작용할 가능성이 있다.

Chronic lung diseases such as tuberculosis (TB) and asthma involve chronic inflammation mediated by complex interactions between structural and immune cells. Alternative approaches to immune regulation may offer potential for disease amelioration by targeting multiple immune pathways. Developing immune regulatory approaches that can control chronic inflammation and minimize tissue injury is essential in managing lung diseases such as tuberculosis and asthma. In this study, I examined immunoregulatory mechanism using different disease models. One focused on the role of NOX4, a member of the NADPH oxidase family, in controlling immune responses during Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection and asthma. The other of the study explored whether colchicine, known for its anti-inflammatory effects, could modulate adaptive immune mechanisms involved in asthma. In a mouse model of TB, a diminished bacterial burden and reduced pulmonary inflammation were observed in the context of NOX4 deficiency. Nox4⁻/⁻ mice exhibited increased infiltrated dendritic cells (DCs) and increased proportions of CD4⁺ T cells secreting IFN-γ. Mechanistically, DCs from Nox4⁻/⁻ mice showed augmented IL-12 expression, mediated by IRF1 activation through the AKT/GSK-3β pathway. This enhanced IL-12 response facilitated more effective Type 1 helper cell polarization and immune control of Mtb. Moreover, Bacillus Calmette-Guérin vaccination was more efficacious in Nox4⁻/⁻ mice, indicating that NOX4 negatively regulates protective immunity under Mtb infection and potentially indicate a promising adjuvant target for TB vaccines. In a separate model of asthma, NOX4 deficiency alleviated bronchial inflammation and mucus production but did not significantly affect Type 2 helper cell (Th2) cytokine levels or eosinophil recruitment. In contrast, colchicine significantly suppressed the secretion of IL-4 and IL-13 from stimulated CD4⁺ T cells and led to a significant reduction in eosinophil infiltration within both lung tissue and bronchoalveolar lavage fluid in a mouse model of conventional asthma. However, colchicine failed to reverse established histopathological changes, suggesting a dissociation between cytokine modulation and tissue remodeling. These results underscore the necessity of targeting both innate epithelial signaling and adaptive immunity for effective asthma control. Taken together, this dual-chapter investigation illustrates that NOX4 regulates innate immune cell function and tissue inflammation across two distinct pulmonary disease contexts. Meanwhile, colchicine exerts selective effects on Th2-mediated cytokine responses without fully resolving structural pathology. These findings suggest that targeting oxidative stress or employing anti-inflammatory agents such as colchicine may represent a meaningful therapeutic approach for regulating inflammation in chronic lung diseases. In particular, modulating immune responses to alleviate inflammation may serve as an effective treatment option, with NOX4 emerging as promising immunoregulatory target in this context.