CD44가 췌장암 세포주의 gemcitabine 저항성 획득 과정에 미치는 영향

Abstract

췌장암은 매우 공격적인 암으로, 한국에서는 2021년 기준 5년 생존율이 약 15.9%에 불과하며 주요 암종 중 가장 낮은 생존율을 보이고 있다. 특히 췌장선암은 췌장암의 가장 흔한 형태로, 완치를 위해서는 수술적 절제가 필요하지만, 대부분의 환자가 증상 없이 암이 많이 진행된 상태에서 발견되어 수술할 수 없어 화학요법을 받게 된다. Gemcitabine은 췌장암 치료에 주로 사용되는 1차 치료제로, 빠르게 증식하는 암세포의 세포 자멸사(apoptosis)를 유도하지만, 반감기가 짧고 저항성을 유발해 고용량 반복 투여 시 많은 부작용을 초래한다. 또한, 췌장암은 암세포 주변의 조밀한 섬유성 기질로 둘러싸여 있어 약물의 침투가 제한적이고, 다양한 돌연변이와 발암성 경로가 관여하여 치료 표적을 정의하기 어렵다. 이 때문에 췌장암의 효과적인 치료를 해서는 새로운 치료전략을 통해서 약물에 대한 민감도를 높여줄 필요성이 존재한다. 본 연구에서는 RTK들의 co-receptor로서 약물 저항성에 관여하는 것으로 알려진 CD44가 gemcitabine 저항성 획득 과정에서 어떠한 역할을 수행하는지 확인하고, CD44의 발현 조절이 췌장암 세포주가 gemcitabine에 대한 민감도를 향상시킬 수 있는지를 확인하였다. 췌장암 세포주인 MiaPaCa-2와 PANC-1에 gemcitabine을 처리한 결과, 두 세포주 모두 시간의 흐름에 따라 세포 생존과 관련된 분자의 발현이 증가를 확인하였다. 이와 동시에 gemcitabine 처리 2시간 이후부터 CD44의 발현량이 일부 증가하는 것을 확인하였다. 두 세포주에 CD44에 대한 shRNA 바이러스를 처리한 결과, MiaPaCa-2는 다른 생존신호가 활성화되어 효과가 제한적이었으나, PANC-1에서는 CD44 발현 감소만으로도 phospho-Akt 발현을 감소시켜 세포의 생존신호 경로가 쉽게 무너지는 것을 확인할 수 있었다. MiaPaCa-2 세포주에서 CD44에 대한 shRNA를 단독으로 탑재한 바이러스는 gemcitabine에 대한 민감도를 일부 향상시켜주었지만 단독으로는 그 효과가 충분하지 않았다. 이에 췌장암에서 발현량이 높고 암의 성장과 전이 그리고 침윤에도 관여되어 있다고 알려진 TGFβ1을 동시에 타겟하였을 때 CD44를 단독으로 타겟하는 것보다 gemcitabine에 대한 민감도를 더욱 향상시켜 줄 수 있다는 결과를 얻었다. 이는 MiaPaCa-2 xenograft 동물 모델에서도 동일한 결과를 나타내었다. PANC-1 세포주에서는 TGFβ1과 CD44 모두 효과적인 분자 표적임을 확인하였다. 따라서 췌장암 세포주에서 TGFβ1과 CD44를 동시에 타겟팅하는 것은 췌장암 세포주의 약물에 대한 감수성을 높여주며, 이는 항암제를 단독으로 사용하는 것보다 더욱 효과적인 항암효과를 보일 수 있을 것이다.