Novel Mechanism whereby Metformin Improves Glucose Homeostasis: TXNIP-GLUT1 Axis Modulation Enhances Intestinal Glucotonic Effects

Abstract

Metformin is widely used as a first-line therapy for type 2 diabetes mellitus however, the molecular mechanisms by which it modulates intestinal glucose metabolism remain incompletely defined. Metformin was orally administered to male C57BL/6 mice, followed by IPGTT and 18F-FDG tracing to evaluate glucose homeostasis. To investigate changes in intestinal glucose metabolism, IEC-6 and Caco-2 cell lines were used for in vitro analysis, with organoid experiments conducted for further validation. qRT-PCR, western blotting, flow cytometry, and immunohistochemistry were performed to elucidate the effects of metformin on glucose metabolism pathways. Metformin enhanced glucose uptake and excretion in the distal intestine, particularly in the ileum and colon. Mechanistically, metformin upregulated the expression and membrane localization of glucose transporter 1 (GLUT1) by downregulating thioredoxin-interacting protein (TXNIP) expression. Consistently, intestinal-specific overexpression of TXNIP abolished metformin-induced improvements in glucose tolerance, while pharmacological inhibition of GLUT1 similarly negated metformin’s glucose-lowering effects. Our findings identified intestinal glucose excretion, mediated through the intestinal TXNIP-GLUT1 regulatory axis, as a previously unrecognized contributor to metformin’s glucoregulatory action. These results highlight a novel intestinal mechanism underlying metformin’s efficacy and provide insights for potential therapeutic strategies beyond traditional glucose regulation.

메트포르민은 제2형 당뇨병 관리를 위한 대표적인 약물로서 다양한 약리학적 효과를 나타내지만, 장 내 포도당 수송체 조절 기전과 그에 따른 포도당 항상성 유지와의 연관성은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 메트포르민이 유도하는 대사 변화와 장 내 포도당 대사 변화가 전신 포도당 항상성 개선에 미치는 영향을 조사하였다. 연구 결과, 메트포르민은 주로 회장과 대장에서 포도당 흡수 및 배출을 증가시키는 것으로 나타났다. 기전적으로, 메트포르민은 티오레독신-상호작용 단백질(TXNIP)의 발현을 감소시켜 포도당 수송체 1(GLUT1)의 발현과 막 국소화를 증가시켰다. 장 내 TXNIP 과발현은 당뇨병 모델 마우스에서 메트포르민의 혈당 강하 효과를 소멸시켰으며, GLUT1 억제 역시 메트포르민의 혈당 강하 효과를 차단하였다. 또한, 메트포르민은 장 내에서 포도당 신생합성(glyconeogenesis)보다 해당작용(glycolysis)을 우선적으로 촉진하는 것으로 확인되었다. 본 연구는 메트포르민이 혈당을 낮추는 새로운 기전을 밝혀내어, 전통적인 당뇨병 치료를 넘어서는 치료적 가능성을 제시하였다.