Identification of new gene inhibiting Gemcitabine resistance in pancreatic cancer

Abstract

Pancreatic cancer is a aggressive disease with dismal clinical outcomes, primarily owing to its swift acquisition of resistance to chemotherapeutic agents. Among the diverse factors influencing therapy failure, mitochondrial dynamics have emerged as key contributors to cancer cell survival. Despite its clinical relevance, the molecular basis underlying gemcitabine resistance in pancreatic cancer has not been fully elucidated. This study highlights the myo-inositol:sodium symporter SLC5A3 (solute carrier family 5 member 3) as a contributor to gemcitabine resistance in pancreatic cancer. SLC5A3 was markedly upregulated in gemcitabine-resistant pancreatic cancer tissues and cell lines, where it supported cell survival by maintaining mitochondrial stability and suppressing apoptotic pathways. Functional experiments revealed that silencing SLC5A3 led to altered mitochondrial dynamics, elevated ROS levels, increased mitochondrial fragmentation, and a reduction in oxidative phosphorylation efficiency. Additionally, SLC5A3 depletion activated PINK1/Parkin-mediated mitophagy, leading to excessive clearance of both damaged and functional mitochondria. This mitochondrial depletion resulted in an energy crisis and heightened apoptotic susceptibility. In animal models, the inhibition of SLC5A3 markedly strengthened gemcitabine’s antitumor activity, leading to suppressed tumor progression in xenograft experiments. These results underscore the importance of SLC5A3 in maintaining mitochondrial stability and propose it as a promising candidate for therapeutic intervention against chemoresistance in pancreatic cancer.췌장암은 치료에 대한 내성이 빠르게 발생하여 예후가 불량한 악성 종양이다. 미토콘드리아 역학은 암세포 생존에 중요한 역할을 하지만, 췌장암에서 젬시타빈 저항성을 유도하는 구체적인 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 나트륨/미오이노시톨 공동수송체인 SLC5A3 이 췌장암에서 젬시타빈 저항성을 촉진하는 주요 조절인자임을 규명했다. 젬시타빈 저항성을 갖는 췌장암 세포에서 SLC5A3의 발현이 유의미하게 증가하였으며, SLC5A3의 억제는 세포 생존력을 현저히 감소시켰다. 미토콘드리아 분석 결과, SLC5A3 억제가 미토콘드리아 역학을 교란시키며, 이로 인해 활성산소 생성 증가, 미토콘드리아 분열 촉진, 그리고 산화적 인산화 기능 저하를 유도함을 확인했다. 또한, SLC5A3 억제가 PINK1/Parkin 매개 mitophagy를 활성화하여, 손상된 미토콘드리아뿐만 아니라 정상적인 미토콘드리아까지 과도하게 제거함을 입증했다. 이러한 미토콘드리아 감소는 세포를 apoptosis에 더욱 취약하게 만드는 것으로 나타났다. In vivo 연구에서도 SLC5A3을 표적화하면 젬시타빈 치료 효과가 증대되며, 종양 성장 또한 유의미하게 감소하는 것을 확인했다. 이러한 연구 결과는 SLC5A3이 미토콘드리아 조절을 통해 췌장암의 젬시타빈 저항성에서 중요한 역할을 하며, 나아가 SLC5A3이 젬시타빈 저항성을 극복하기 위한 유망한 치료 표적이 될 가능성을 시사한다.