Estimating Treatment Effects Adjusted for Time-Varying Switching Effects Using Accelerated Failure Time Models in Randomized Controlled Trials

Abstract

This study introduces methodologies for accurately estimating the true treatment effect in randomized clinical trials that permit treatment switching. Conventional approaches, such as the Accelerated Failure Time (AFT) model, may introduce bias, while the Rank Preserving Structural Failure Time Model (RPSFTM) relies on the often-unrealistic assumption of a common treatment effect. To address these limitations, this study proposes a flexible framework for modeling time-varying switching effects (TVSE) across two groups. Specifically, it employs a full likelihood approach to account for the effect of treatment switching from the control group to the experimental group and introduces methodologies utilizing cubic B-spline and piecewise constant functions for fitting the TVSE. Simulation studies demonstrated that the proposed methods consistently outperformed conventional approaches in estimating the true treatment effect. The results showed significantly smaller bias, stable variance, and well-calibrated confidence intervals, underscoring the robustness of the proposed methodologies. The proposed methodologies were further applied to the National Health Insurance Service Elderly Cohort Database to estimate survival outcomes in chronic kidney disease (CKD) patients undergoing vascular access switching from central venous catheters (CVC) to arteriovenous fistulas (AVF). Compared to the AFT model, the proposed methods yielded survival estimates indicating greater improvements for AVF patients. These findings align with simulation results and underscore the advantages of the proposed methodologies over traditional approaches. In conclusion, the proposed method provides significant advantages in estimating the true treatment effect in clinical trials with treatment switching. However, its application to real clinical trials requires careful data examination, and results should be presented alongside existing methods to ensure comprehensive and robust conclusions.

본 연구는 치료 전환이 허용되는 무작위 임상시험에서 치료 효과를 정확하게 추정하기 위한 방법론을 제안한다. 가속 실패 시간(Accelerated Failure Time, AFT) 모델은 편향을 초래할 가능성이 있으며, 치료 전환 효과를 보정하기 위한 Rank Preserving Structural Failure Time Model(RPSFTM)은 일관적인 치료 효과(common treatment effect)를 가정하는데, 이는 다소 비현실적인 가정이다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 본 연구는 두 집단 간의 시변 치료 전환 효과(Time-Varying Switching Effect, TVSE)를 모델링할 수 있는 유연한 프레임워크를 제안한다. 구체적으로, 본 방법론은 대조군에서 실험군으로의 치료 전환 효과를 부여한 full likelihood 접근법을 채택하였으며, TVSE를 적합하기 위해 3차 B 스플라인(cubic B-spline)과 조각 상수 함수(piecewise constant function)에 기반한 방법론을 도입하였다. 시뮬레이션 연구 결과, 새로운 방법론은 치료 효과를 추정하는 데 있어 기존 방법론에 비해 일관되게 우수한 성능을 보였다. 새로운 방법론은 기존 방법론보다 훨씬 작은 편향, 안정적인 분산, 신뢰구간이 적절하게 구성되어 그 견고함을 입증하였다. 새로운 방법론은 국민건강보험공단 노인 코호트 DB를 활용하여 만성신장질환(CKD)을 앓고 있는 환자에서 혈관 접근법(중심정맥카테터(Central Venous Catheters, CVC)에서 자가 동정맥루(Arteriovenous Fistulas, AVF)로 전환)의 생존 결과를 추정하는 데에도 적용되었다. 제안된 방법론으로부터 도출된 생존 추정치는 기존의 AFT 모델을 통해 얻어진 결과보다 AVF 환자의 생존 예후가 더 크게 개선되는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 시뮬레이션 결과와 일치하며, 새로운 방법론이 기존 접근법에 비해 가지는 장점을 강조한다. 결론적으로, 새로운 방법론은 치료 전환이 허용되는 임상시험에서 진정한 치료 효과를 추정하는 데 있어 상당한 이점을 제공한다. 그러나 실제 임상시험에 적용할 때에는 자료를 면밀히 검토하고, 기존 방법의 결과와 함께 제시하여 보다 포괄적이고 견고한 결론을 도출할 것을 권장한다.