Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) treatment in a mouse model of Alzheimer's disease: Reducing amyloid pathology and promoting neurogenesis

Abstract

Purpose of Study: Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is primarily known for its role in regulating sexual maturation and fertility. Both GnRH and its receptor, GnRHR, are observed in various regions of the central nervous system and peripheral tissues, suggesting that GnRH may have functions beyond reproduction. Recent studies indicate that GnRH may enhance memory and cognitive functions, as well as exhibit neurogenic effects. These previous findings suggest the potential of GnRH as a therapeutic option for Alzheimer’s disease (AD). Therefore, I investigated the impact of long-term GnRH administration on amyloid pathology, neuroinflammation, neurogenesis, and cognitive function in 5xFAD mice, a model of AD. Method: The expression of GnRH and GnRHR was characterized in various brain regions using immunofluorescence and western blot analysis. A dose of 2 ng/kg of GnRH was subcutaneously injected into both female and male 5xFAD mice over 8 weeks. This was followed by behavioral assessments, immunohistochemistry for amyloid and glial markers, and quantification of neurogenesis and neuroplasticity factor. Results: GnRH treatment significantly reduced amyloid-beta (Aβ) levels, which are key contributors to AD, particularly in male mice. Furthermore, GnRH treatment significantly decreases neuroinflammation by reducing microglial activation, a major factor in the progression of AD. Additionally, GnRH treatment promotes neurogenesis and neuroplasticity, as evidenced by an increased number of doublecortin (DCX)-positive cells and elevated levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). However, significant behavioral effects were not observed on cognitive functions as assessed by the novel object recognition test, Y-maze, three-chamber test, and passive avoidance test. Conclusion: These findings suggest that GnRH administration may serve as a promising therapeutic strategy for slowing the progression of AD and enhancing neurogenic effects. Furthermore, the study suggests that abnormalities in GnRH homeostasis may be associated with neurodegeneration.

생식샘자극호르몬방출호르몬 (GnRH)은 주로 성적 성숙과 생식력을 조절하는 역할로 잘 알려져 있다. 최근 시상하부 외에도 중추 신경계 다양한 부위에서 GnRH와 그 수용체인 GnRHR이 관찰되었고, 이는 GnRH가 생식 이외의 기능을 가지고 있을 수 있음을 시사한다. 최근 연구에 따르면 GnRH는 기억력과 인지 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 신경발생 효과를 나타낸다고 한다. 이러한 이전 연구 결과는 알츠하이머병에 대한 치료제로써의 GnRH의 가능성을 시사한다. 따라서 본 연구에서는 알츠하이머병 모델인 5xFAD 마우스에서 장기간 GnRH 투여가 아밀로이드 병리, 신경염증, 신경발생 및 인지 기능에 미치는 영향을 연구하였다. 행동 평가와 형광 면역 조직 염색 및 웨스턴 블롯 염색법을 활용하였다. 다양한 뇌 영역에서 GnRH 및 GnRHR의 발현을 측정한 결과, 시상하부, 대뇌 피질, 해마 그리고 기저핵 등에서 발견되었다. 또한, GnRHR과 신경세포 마커가 함께 염색되었다. 이 결과를 기반으로, 다양한 뇌 영역의 신경세포 상에서 GnRHR가 기능할 가능성을 보여주었다. 암컷과 수컷 5xFAD 마우스에 8주 동안 피하 주입법으로 2 ng/kg의 GnRH를 처치하였다. 그 후, 인지 행동 평가를 통하여 새로운 물체 인식 능력, 작업 기억, 회피 기억 그리고 사회적 상호작용 및 기억력을 시험하였다. 또한, 아밀로이드 병리 및 신경 염증의 변화를 확인하였다. 더 나아가 신경 발생 및 신경 가소성 인자의 변화를 확인하였다. GnRH 처치는 아밀로이드 병리에 관련된 BACE1이나 APP의 수치에는 변화를 주지 못했지만, 알츠하이머병의 주요 원인인 아밀로이드 베타 (Aβ) 수치를 유의하게 감소시켰다. 또한 GnRH 처치는 알츠하이머병 진행의 주요 요인인 미세아교세포 활성화를 감소시켜 신경 염증을 감소시켰다. 또한, GnRH 처치 이후 신경발생 마커인 DCX 양성 세포의 수가 증가하였고, 신경가소성 마커인 뇌유래신경영양인자 (BDNF) 수치가 상승하였다. 그러나 행동 평가를 통한 인지 기능의 변화는 관찰되지 않았다. 이러한 연구 결과는 GnRH 투여가 알츠하이머병의 진행을 늦추고 신경발생 효과를 향상시키는 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 더 나아가, 본 연구는 GnRH 항상성의 이상이 신경 퇴행과 관련이 있을 수 있음을 암시한다.