Effects of the presence of diabetes on the progression of Alzheimer’s disease measured through biomarkers: retrospective cohort study

Abstract

연구배경: 당뇨는 알츠하이머 병리와 인슐린 저항성, 염증반응 촉진, 산화 스트레스 증가 등의 여러 공통 병인을 공유한다는 측면에서 연관이 있을 것으로 예상된다. 특히, 인지기능 저하가 발생하기 전 생체표지자(아밀로이드, 타우)의 변화 및 뇌 구조의 변화가 선행된다. 당뇨의 존재가 이러한 알츠하이머 병리의 악화에 영향을 미친다면, 이는 당뇨환자의 인지건강에 매우 심각한 문제가 될 것이다. 그러나 기존의 연구들에서 당뇨의 존재와 알츠하이머 병리 가속화와의 관련성은 잘 확립되지 않았다. 또한 이러한 관련성은 바이오마커 분석과 뇌 구조, 신경심리검사 등의 측면들에서 영향이 동시에 확인되지 않았다. 따라서 당뇨의 알츠하이머 병리의 가속화를 다양한 측면에서 확인하는 것이 중요할 것이다. 연구목적: 당뇨가 알츠하이머병 유발에 영향을 미친다는 기존의 연구결과에 기반하여, 당뇨가 인지기능 악화를 초래할 것이라고 예측하였다. 이에 본 연구는 당뇨가 인지기능에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 이를 위하여 당뇨와 알츠하이머병의 임상적 판단의 기준이 되는 ATN(아밀로이드, 타우, 신경퇴행) 병리 및 신경심리검사분석을 포괄하여 인지기능 악화에 대한 당뇨의 영향을 평가하였다. 특히, 치매 초기단계인 경도인지장애에서 당뇨에 의한 변화의 관찰은 인지저하가 더 진행된 알츠하이머병 단계보다 이른 치료의 개입으로 삶의 질 유지에 의미있다고 볼 수 있으므로 경도인지장애에서 당뇨의 영향을 보았다. 연구방법: 본 연구는 기준 시점에서 인지상태 및 당뇨 존재 유무에 따라 참가자를 분류하였다(정상인지 당뇨 81명, 정상인지 비당뇨 556명, 경도인지장애 당뇨 132명, 경도인지장애 비당뇨 811명). 인지장애 군별로 당뇨 및 비당뇨 참가자를 분류한 상태에서 선형 혼합효과 모델을 적용하여 당뇨의 종단적 인지기능 변화를 예측하는 능력을 평가하였다. 또한 ATN병리에서 당뇨의 영향을 조사하기 위해 조절 분석을 수행하였다. 추가적으로 당뇨로 인하여 인지기능 저하가 더 악화되는지를 생존분석을 통하여 인지진단이 전환되는 기간을 비교하였다. 결과: 당뇨의 종단적 인지저하 예측에 대하여 정상인지 군과 경도인지장애 군에서 임상적 치매등급(CDR-SB)의 악화를 보였으며, 특히 경도인지장애 군에서는 인지기능점수의 저하를 보였다. 또한, 정상인지 군에서 중측두피질(middle temporal cortex), 경도인지장애 군에서 내후각피질(entorhinal cortex), 해마(hippocampus), 오른쪽 해마주위피질(right parahippocampal cortex)의 용적이 유의하게 감소하였다. 바이오마커에 대하여 당뇨는 정상인지 군에서 뇌척수액 타우 수준 증가 및 내후각피질 타우(entorhinal cortex tau PET), 해마주위피질 타우(parahippocampal cortex tau PET)수준 감소에 영향을 주었다. 조절 분석 결과, 당뇨의 존재는 정상인지 군에서 해마의 아밀로이드와 타우간 양의 관계에 영향을 주었으나, 경도인지장애 군에서는 유의한 영향을 보이지 않았다. 정상인지 군에서 경도인지장애 군으로, 경도인지장애 군에서 알츠하이머 군으로의 전환기간은 당뇨에서 더 짧았다. 결론: 본 연구의 결과는 당뇨의 존재가 인지와 기억, 정보처리와 관련된 뇌 부위의 용적 감소 및 인지기능 저하, 알츠하이머 바이오마커 병리와 연관되어 인지능력을 악화하는 것으로 나타났다. 이는 당뇨가 ATN병리를 예측하는데 신뢰할 만한 지표로 작용한다는 것을 시사한다. 특히, 이러한 인지 기능 악화는 치매전구기 시기인 경도인지장애 군에서 더 빠른 악화를 보였다. 따라서 초기 인지저하를 보이는 인구를 대상으로 당뇨상태를 고려한다면, 조기치료의 효과와 예후를 개선하는데 유용할 것이다.

Background: The shared comorbidities such as insulin resistance, promotion of inflammatory responses, and increased oxidative stress between diabetes mellitus (DM) and Alzheimer's Disease (AD) pathology would indicate a relationship between them. Specifically, changes in biomarkers (amyloid, tau) and alterations in brain structure precede cognitive decline. If DM exacerbated AD pathology, this would be deeply concerning for the cognitive well-being of DM individuals. However, such relationship has not been well-established in existing research. Moreover, this association has not been concurrently confirmed across aspects such as biomarkers, brain structure, and neuropsychological assessments. Therefore, it is crucial to investigate the acceleration of AD pathology in DM patients from various perspectives. Objective: Based on existing research suggesting that DM impacts AD onset, the hypothesis of this study posits that DM will contribute to cognitive deterioration. To achieve this, I comprehensively evaluated the impact of DM on cognitive decline, incorporating clinical assessments based on amyloid–tau–neurodegeneration (ATN) framework, as well as neuropsychological tests. Particularly, observing DM-related changes at mild cognitive impairment (MCI), which precedes dementia, can be significant for maintaining quality of life through early intervention. Therefore, the study examined the impact of DM on cognition in individuals with mild cognitive impairment. Methods: In this study, participants were classified as 637 cognitively normal (CN) (81 with DM, 556 without DM) and 943 MCI (132 with DM, 811 without DM). Linear mixed-effects models were used to predict the longitudinal cognitive changes associated with DM. Additionally, to investigate the influence of DM on ATN framework, moderation analyses were performed. Finally, to determine if DM exacerbates cognitive impairment, a survival analysis was conducted to compare the time to conversion to cognitive diagnosis. Results: Regarding the longitudinal prediction of cognitive decline due to DM, both CN and MCI demonstrated worsening in clinical dementia rating (CDR-SB), with a significant decline in cognitive function scores observed particularly in the MCI. There were decreases in the volume of the middle temporal cortex in CN and the entorhinal cortex, hippocampus, right parahippocampal cortex in MCI. The interaction between DM and biomarkers was associated with increased cerebrospinal fluid tau levels in CN and decreased tau PET levels in entorhinal and parahippocampal cortices. According to the moderation analysis, DM significantly influenced positive relationship between the levels of Aβ and tau in the hippocampus in CN, but not in MCI. The conversion time from CN to MCI and from MCI to AD was shorter with DM. Conclusion: The present findings suggest that the presence of DM exacerbates cognitive impairment, as evidenced by volumetric reductions in brain regions associated with cognition, memory, and information processing, along with cognitive decline and AD biomarker pathology. Accordingly, DM could be a reliable indicator for predicting ATN pathology. Particularly, cognitive decline was more rapid at early stages of AD, such as MCI. Therefore, considering the DM status in early cognitive decline is valuable for improving the effectiveness of early treatment and prognosis.