Clinical relevance of TP53 mutation and its characteristics in breast cancer with long-term follow-up data

Abstract

Introduction TP53 mutations is one of the most frequently identified mutations in human cancers. Generally, breast cancers with TP53 mutations are known to have a poor prognosis, though there are also controversial findings. Therefore, we aimed to verify the clinical relevance of TP53 mutations in breast cancer including all subtypes and treatments with long-term follow-up data. Methods We retrospectively collected data of patients who underwent TP53 mutation testing after being diagnosed with breast cancer. Stratified log-rank tests and Cox regression analysis was performed to compare oncologic outcomes based on the TP53 mutation status and characteristics of TP53 mutations, such as mutation type and locations. In this study, polymerase chain reaction-denaturing high performance liquid chromatography (PCR-DHPLC) and direct sequencing was used to identify TP53 mutations in exons 5-9. All statistical significance set as p ≤ 0.05. Results Between January 2007 and December 2015, 650 breast cancer patients underwent TP53 mutation testing. Among them, there were 172 patients (26.5%) who were detected TP53 mutations. Of the 172 cases with TP53 mutations, 34 (19.8%) had missense hotspot mutations. Patients with TP53 mutations (TP53-mutated group) had worse prognosis (10-year recurrence free survival (RFS), 83.5% vs. 86.6%, HR, 1.67; 95% CIs, 1.06-2.64; p = 0.026 and 10-year overall survival (OS), 88.1% vs. 91.0%, HR, 3.02; 95% CIs, 1.43-6.70, p = 0.003). However, within the TP53-mutated group, subgroup analyses based on characteristics of mutation did not reveal any significant differences in oncologic outcomes. Conclusion We found that TP53 mutations are associated with worse prognosis in breast cancer including all subtypes and treatments with long-term follow-up data. But, within the TP53-mutated group, there were no differences in oncological outcomes based on the characteristics of TP53 mutations such as mutation type and location.

TP53 돌연변이는 인간에게 발생하는 암들 중에서 가장 흔하게 발견되는 대표적인 유전자 돌연변이들 중 하나이다. 일반적으로 TP53 돌연변이가 있으면 예후가 불량하다고 알려져 있으나 일부의 경우에는 약간 다른 결론을 보여주었다. 그러나, 이들 연구는 대부분 작은 환자 대상군들, 일부 하위 형태의 유방암과 치료법 및 다양한 TP53 돌연변이 검사법을 사용하였다. 그러므로 우리는 모든 하위 형태와 통일된 치료법 및 검사법들을 포함하여 650명의 대규모 유방암 환자에 있어서 TP53 돌연변이의 임상적 관련성에 대한 확인을 하고자 하였다. 후향적으로 자료를 수집하여 분석하였고, 기존 연구들과는 다르게 TP53 돌연변이의 ‘타입과 위치’에 따른 임상적 차이를 비교 분석하고자 하였다. 650명 유방암 환자들 중 TP53 돌연변이가 관찰된 환자들은 172명(26.5%)였고, 이들 중 34명(19.8%)가 과오 호발부위 돌연변이(missense hotspot mutation)였다. TP53 돌연변이를 가진 환자들은 10년 무재발 생존율(83.5% vs. 86.6%, HR, 1.67; 95% CIs, 1.06-2.64; p = 0.026)과 10년 전체 생존율((88.1% vs. 91.0%, HR, 3.02; 95% CIs, 1.43-6.70, p = 0.003) 모두 각각 안 좋은 예후를 보였다. 하지만, TP53 돌연변이군 내에서의 돌연변이의 타입과 위치에 따른 하위 형태 분석에 있어서는 대부분 유의한 차이를 보이지는 않았다. 향후 과제로는 전향적 연구, 차세대염기서열분석(NGS; NextGeneration Sequencing)를 사용한 돌연변이 분석, 퍼제타 등 최신의 치료제 사용이 포함된 치료법 등을 통해서 좀 더 정밀한 연구가 필요하겠다.