Genetic Differences in Myelodysplastic Syndrome and Clonal Cytopenia of Undetermined Significance

Abstract

미확정의 클론성 조혈(CCUS)은 원인불명의 지속적인 혈구 감소증과 클론성 조혈(CH)이 동반되는 질환으로, 골수이형성 증후군(MDS)과 감별 진단이 필요하다. CCUS는 현재 명확한 치료 기준이 확립되지 않았으며, 일부 환자는 장기적으로 MDS로 진행할 가능성이 있어 조기 진단과 예후 예측이 중요하다. 그러나 CCUS와 MDS는 임상적, 혈액학적 유사성이 있어 감별이 어려우며, 특히 유전적 특성에 대한 이해가 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 CCUS와 MDS의 유전적 특징을 분석하여 두 질환의 병태생리적 차이를 규명하고, 임상적 함의를 도출하고자 하였다. 본 연구에서는 지속적인 혈구 감소증을 보이는 환자들을 대상으로 차세대 염기서열 분석(NGS)을 시행하여 유전자 변이 양상을 비교하였다. 이를 통해 CCUS와 MDS에서 관찰되는 주요 유전자 변이 패턴을 분석하고, 각 질환의 병리 기전에 미치는 영향을 평가하였다. 특히, DNA 메틸화 관련 유전자 및 스플라이싱 인자 변이의 분포 차이를 확인함으로써 CCUS의 발병 기전과 MDS로의 진행 가능성을 이해하는 데 초점을 맞추었다. 또한 각 질환에서 관찰된 유전적 변이의 빈도와 변이 대립유전자 빈도(VAF)를 비교함으로써 클론 확장의 차이를 분석하고, 이러한 차이가 질병 진행 및 위험도 평가에 미치는 영향을 탐색하였다. 본 연구는 CCUS와 MDS의 유전적 차이를 밝힘으로써 두 질환의 감별 진단을 위한 새로운 근거를 제공하며, 향후 예후 예측 모델 개발 및 치료 전략 수립에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 이러한 연구를 통해 MDS로의 진행 전에 CCUS의 진단 및 치료에 대한 새로운 방향을 제시할 수 있으며, 환자 개개인에게 최적화된 관리 방법을 제공하는 데 기여하고자 한다.Clonal hematopoiesis of undetermined significance (CCUS) is characterized by persistent cytopenia of unexplained origin accompanied by clonal hematopoiesis (CH). Understanding its genetic landscape and distinction from myelodysplastic syndrome (MDS) is crucial for improving diagnosis and predicting disease progression. This study investigates genetic differences and their clinical implications in CCUS and MDS. We analyzed a total of 447 patients with persistent cytopenia who underwent next-generation sequencing (NGS) at our institution. Hybrid capture-based NGS targeted 30 or 531 hematologic cancer-related genes (Dxome, Seongnam, Korea) on the NextSeq 550Dx platform (Illumina, CA, USA)1. Among these, 238 patients were diagnosed with MDS and 49 with CCUS. More than two-thirds of MDS patients (74.8%, 178/238) harbored at least one tier 1/2 somatic variant. The average mutation count per person was slightly higher in MDS (1.79; range, 0-11) than in CCUS (1.57; range, 0-8), and the average of variant allele frequency (VAF) was also significantly higher in MDS (21.27% vs. 7.22%, p < 0.001). ASXL1, SF3B1, RUNX1, and EZH2 mutations were more common in MDS, whereas DNMT3A mutations were predominant in CCUS. Functional categorization of 30 genes revealed distinct mutation patterns with DNA methylation-related mutations significantly enriched in CCUS and splicing factor mutations more frequent in MDS (p < 0.001). These findings highlight key genetic differences between CCUS and MDS, providing insights into their distinct pathophysiology and progression risk. While our study enhances the understanding of CH and its transition to hematologic malignancies, longer follow-up is needed to assess disease progression. Future research with larger cohorts and extended follow-up is essential for refining diagnostic and prognostic strategies, improving risk stratification and patient management.