Helicobacter-mediated gastric cancer development and progression through YAP/TAZ signal regulation

Abstract

Helicobacter pylori, a gastric pathogen, increases the risk of gastric cancer by inducing chronic inflammatory signaling pathways in gastric epithelial cells. H. pylori cytotoxin-associated protein A (CagA) plays a critical role in the development of human gastric cancer. Overexpression of YAP/TAZ, a component of Hippo signaling, and dysregulation of the pathway reportedly induces tumorigenesis and promotes cell proliferation and resistance to apoptosis. However, the role of YAP/TAZ in Helicobacter-mediated gastric carcinogenesis has not been fully investigated. We have found that YAP contributes more to the development of human gastric cancer than does TAZ based on a single-cell analysis of human gastric tissue and a publicly available database (The Cancer Genome Atlas). YAP overexpression induces expression of CDX2, a marker of intestinal epithelial metaplasia, and confers cell motility through intracellular rearrangement of the binding protein ZO-1. OTUB2, a deubiquitinating enzyme, inhibits YAP degradation and influences its nuclear translocation and gastric carcinogenesis. To further investigate the contribution of YAP/TAZ to chief cell transdifferentiation during Helicobacter-mediated gastric spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM), we infected Mist1-creERT2 Cre/+; YAP / TAZ fl/fl knockout mice with H. felis. The knockout mice exhibited a remarkable resistance to chief-cell differentiation, oxyntic atrophy, inflammatory changes and development of SPEM in response to H. felis infection. Administration of recombinant OTUB2 to wild-type mice promoted metaplastic changes, whereas pretreatment of mice infected with H. felis with an OTUB2 inhibitor effectively prevented these changes. YAP/TAZ therefore appears to play a pivotal role in the development and progression of Helicobacter-mediated gastric cancer, and OTUB2 acts as a novel regulator of YAP by upregulating its expression in response to Helicobacter infection. These findings provide new insights into the role of YAP/TAZ signaling in gastric cancer development and progression. Abstract in Korean YAP/TAZ 신호조절을 통한 헬리코박터 매개 위암 발병 및 진행 제어 헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 상피세포에서 만성염증성신호전달 경로를 활성화하여 위암 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 헬리코박터 파일로리 세포독소 관련 단백질 A (CagA)는 인간 위암 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 히포 신호전달의 구성 요소인 YAP/TAZ의 과발현과 신호 조절 장애는 종양을 유도하고, 세포 증식과 세포 사멸 저항성을 촉진하는 것으로 보고되었다. 그러나 헬리코박터 매개 위암 발생에서 YAP/TAZ의 역할은 아직 완전히 규명되지 않았다. 이번 연구에서 인간 위 조직의 싱글셀 분석과 공개된 TCGA 데이터를 통해 YAP이 위암 발생에서 중요하게 작용됨을 확인했다. YAP 과발현은 장상피화생 표지자인 CDX2 발현을 유도하고 결합 단백질 ZO-1을 하향 조절하여 세포 이동성을 증가시킨다. 탈유비퀴틴화 효소인 OTUB2는 YAP의 분해를 방지하여 핵 전좌와 위암 관련 유전자 표현을 촉진한다. 또한 헬리코박터 매개 위암 발병 단계에서 주세포의 전환분화에 YAP/TAZ가 기여할 가능성을 확인하기 위해 타목시펜/Cre-loxP 시스템을 사용하여 Mist1-creERT2 Cre/+; YAP / TAZ fl/fl 마우스를 제작했다. H. pylori보다 마우스에서 재현성이 높은 H. felis 감염 마우스 모델을 이용하여 인간 조직 변화와 유사한 병변을 유도하고 위 전암성 장상피화생의 발달에서 YAP/TAZ의 역할을 규명했다. 또한 야생형 마우스에 외인성 재조합 OTUB2와 OTUB2 억제제를 투여하여 위선 세포의 화생성 변화에 미치는 영향을 조사하고 잠재적인 조절 메커니즘을 식별했다. 결론적으로 헬리코박터 매개 위암 발병 및 진행에서 YAP/TAZ 신호조절은 중추적인 역할을 하며, OTUB2가 YAP 활성화의 고유 조절자 역할을 하고 있음을 확인했다. 이러한 발견은 헬리코박터 매개 위암 발생 및 진행에서 YAP/TAZ 신호 조절을 통한 암 제어 가능성의 학문적 기반을 제공한다.