Therapeutic strategies for the treatment of colorectal cancer using FXR signaling and one carbon metabolism

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is one of the common tumors with a poor prognosis. Several studies have shown that continous administration of bile acids is carcinogenic and that CRC is correlated with the expression of farnesoid X receptors (FXR), a superfamily of nuclear receptors. Deficiency of the FXR is found in CRC, suggesting that restoration of FXR is the approach to treating CRC. However, FXR activation induced down regulation of proliferation but not cell death. I hypothesized that cells with activated FXR have a compensatory survival pathway. To investigate the survival pathway, I performed mRNA and single-nucleus RNA sequencing data analysis and found that activation of FXR increased the one-carbon metabolism pathway. Activating FXR activates ATF4, which is a transcription factor for one-carbon metabolism genes, and found that activated FXR co-binding with ATF4 increases the transcriptional activity of ATF4. Next, I observed that the activation of FXR combined with the inhibition of one-carbon metabolism had a synergistic effect on reducing proliferation in CRC. Collectively, my data demonstrate that inhibiting one-carbon metabolism augments the anti-tumor effect mediated by FXR in CRC.

대장암은 세계적으로 발병율이 높고 예후가 좋지 않은 종양 중 하나이다. 대장암의 원인은 여러가지가 있지만, 여러 연구에 따르면 담즙산의 지속적인 노출이나 투여가 암을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 대장암은 핵 수용체인 FXR의 발현과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 대장암에서 FXR이 낮게 발현되는 것이 밝혀져 FXR을 활성화하는 것이 대장암을 치료하는 방법임을 시사한다. 그러나 FXR 활성화는 세포사멸이 아닌 세포증식의 감소를 유도했다. 이를 통해서 나는 FXR이 활성화된세포가 살아남기 위한 보상적 생존 경로를 가지고 있을 거라는 가설을 세웠다.이러한 생존 경로를 확인하기 위해 RNA 및 단일 핵 RNA 시퀀싱 데이터 분석을 수행한 결과, FXR 활성화가 단일탄소대사 경로를 증가시킨다는 사실을 발견하였다. FXR이 활성화되면 단일탄소대사 유전자의 전사인자인 ATF4가 활성화되고, 활성화된 FXR이 ATF4와 결합하여 ATF4의 전사 활성이 증가한다는 사실을 발견했다. 다음으로 단일탄소대사의 효과를 확인하기 위해 단일탄소대사를 억제하여 확인했다. 그 결과 FXR의 활성화와 단일탄소대사의 억제가 대장암의 증식 억제에 시너지 효과를 발휘하는 것을 확인하였다. 종합적으로, 모든 결과는 단일탄소대사를 억제하면 대장암에서 FXR이 매개하는 항종양 효과가 증가된다는 것을 보여준다.