Role of type Ⅰ interferon signaling in kainic acid-induced seizure model

Abstract

Epilepsy is a chronic neurological disorder characterized by repeated seizures resulting from excessive neuronal activity. Despite there being a variety of anti-epileptic drugs targeting neuronal excitability, almost one-third of patients are refractory to these treatments, underscoring the need for a deeper understanding of the pathological events and molecular changes during epileptogenesis. Type Ⅰ interferon (IFN) signaling has been suggested as a significant factor in brain development and homeostasis, and its dysregulation has also been related to various central nervous system (CNS) diseases, including Alzheimer's disease. According to a recent study, microglia in kainic acid- induced seizures show an increase in interferon beta responsiveness. However, the specific role of type Ⅰ IFN signaling in seizures remains unclear. Therefore, in this study, we aimed to elucidate the function of type Ⅰ IFN signaling in seizures using kainic acid to induce seizures in mice. We observed upregulation of interferon beta and interferon-stimulated genes in the hippocampus of these mice, indicating the involvement of type Ⅰ IFN signaling in seizures. For further examination, we induced seizures in C57BL/6 wild-type mice and Ifnar1 knockout mice, which are type Ⅰ IFN receptor-deficient mice, to compare the severity of seizures and subsequent events. Interestingly, Ifnar1 knockout mice exhibited attenuated seizure severity and higher mortality during the onset of seizures. Furthermore, Ifnar1 knockout mice showed decreased neuronal activity and different aspects of microgliosis during the acute phase of seizures. However, interferon signaling did not significantly impact neuronal death and gliosis in the late phase of seizures. These data imply that the presence of type Ⅰ IFN signaling is essential for CNS maintenance and that its absence can affect microglial function and neuronal activation. These results suggest the potential therapeutic utility of type Ⅰ IFNs as a target for treating seizures and epilepsy.

뇌전증은 신경세포의 과도한 활성으로 인한 반복적인 발작을 특징으로 하는 만성 신경학적 질환이다. 신경세포의 활성을 표적하는 다양한 항뇌전증제가 개발되어 왔지만, 환자들 중 약 30%는 이러한 치료제에 반응하지 않으며, 이는 뇌전증 병리 기전에 대한 더 깊은 이해가 필요함을 의미한다. 제1형 인터페론은 뇌의 발달과 항상성 유지에 중요한 기능을 담당하는 것으로 가능성이 제기되어 왔으며, 인터페론 신호전달의 장애는 알츠하이머 질병을 비롯한 다양한 중추신경계 질환과 관련이 있다. 최근 연구에 따르면, kainic acid로 발작을 유도했을 때 microglia에서 제1형 인터페론과 관련된 여러 신호전달경로가 활성화된다는 결과가 보고되었다. 그러나 해당 신호전달경로가 발작에서 어떤 역할을 하는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 그렇기에 본 연구에서는 발작 조건에서 인터페론 역할을 규명하고자 하였다. 신경흥분성 아미노산 작용제인 kainic acid를 마우스에 주사하여 발작을 유도하였고, 발작의 세기와 발작으로 인해 뇌에서 일어나는 여러 반응들을 wild-type 마우스와 제1형 인터페론 수용체가 결손된 Ifnar1 knockout 마우스에서 비교하였다. 흥미롭게도, Ifnar1 knockout 마우스에서 발작의 세기가 감소하였으며 발작 초기 단계에서 신경세포의 흥분 감소와 microglia 활성 차이를 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 제1형 인터페론의 발작 및 뇌전증 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다.