CJRB-101, a live biotherapeutic product, stimulates macrophage-T cell crosstalk and improves anti-tumor activity in advanced non-small cell lung cancer

Abstract

Background: The microbiota influences the response to immune checkpoint inhibitors (ICIs); however, little is known about the efficacy of live biotherapeutic products (LBPs) in combination with pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Here, we reveal that a high-diversity enterotype is associated with the clinical response to pembrolizumab in treatment-naïve, metastatic NSCLC. Methods: To modulate the immune environment in the gut microbiota, CJRB-101, a live biotherapeutic product containing a strain belonging to Leuconostoc mesenteroides was selected from among 355 strains. Results: CJRB-101 effectively reduced tumor growth in humanized NSCLC patient-derived xenograft models by repolarizing M2 to M1 macrophages, thereby enhancing active CD8+ Tc cells in the tumor microenvironment (TME) and triggering the adaptive immune system via the gut-TME axis. Conclusions: Taken together, CJRB-101 in combination with pembrolizumab is a potential therapeutic strategy. Clinical Relevance: CJRB-101 improves anti-tumor effects in NSCLC by LBP-driven immunomodulation of macrophages and enhances tumor killing capacity of immune cell through the gut-TME axis.

연구 배경 및 목적: 미생물군은 면역 체크포인트 억제제 (ICI)에 대한 반응에 영향을 미치지만, 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab)과 결합한 살아있는 생균치료제 (LBP)의 효과에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 본 연구는 높은 다양성의 장형 (high-diversity enterotype)이 치료를 받은 적이 없는 전이성 NSCLC에서 펨브롤리주맙에 대한 임상 반응과 관련이 있음을 확인하였습니다. 연구 재료 및 방법: 장내 미생물군의 면역 환경을 조절하기 위해 류코노스톡 메센테로이데스 (Leuconostoc mesenteroides)에 속하는 균주를 포함하는 살아있는 생균치료제 CJRB-101이 355개의 균주 중에서 선택되었습니다. 연구 결과: CJRB-101은 M2를 M1 대식세포로 재분극화하여 인간화된 NSCLC 환자 유래 이종이식 모델에서 종양 성장을 효과적으로 감소시켜 종양 미세환경 (TME)에서 활성 CD8+ Tc 세포를 향상시키고 내장-TME 축을 통해 적응 면역 시스템을 활성화되는 것을 확인하였습니다. 종합하면, CJRB-101은 펨브롤리주맙과 결합한 잠재적인 치료 전략이며 현재 치료를 받지 않거나 치료 불내성 비소세포폐암 환자들을 대상으로 임상연구가 진행 중에 있습니다. 결론: CJRB-101은 대식세포의 LBP 주도 면역 조절에 의해 NSCLC에서 항종양 효과를 개선하고 장-TME 축을 통해 면역 세포의 종양 사멸 능력을 향상시킨다.