Identification of Novel Candidate Genes Associated with Non-Syndromic Tooth Agenesis in Mongolian Families

Abstract

Tooth agenesis is a prevalent developmental anomaly characterized by the absence of teeth. The identification of numerous genes linked to the etiology of tooth agenesis contributes to enhancing understanding of tooth development. However, there is still a need fully elucidate novel causal genes and their associated signaling pathways. This study aimed to identify genetic variants associated with non-syndromic TA in nine families from Mongolia using whole-exome sequencing (WES) and bioinformatic analysis. The study enrolled 41 participants, including three inherited and six non-inherited families. WES analysis was performed on 14 saliva samples from individuals with non-syndromic TA. The potential candidate genes were identified through variant filtering and segregation analysis. The filtered variants were then analyzed in silico mutation impact analysis. WES analysis identified 21 variants associated with TA, and 5 of these variants met all filtering criteria. These variants were located in the exon region of MAST4, ITGA6, PITX2, CACNA1S, and CDON genes. The variant in PITX2 was found in eight participants from both inherited and non- inherited families, while the MAST4 variant was identified in six participants from inherited families. Additionally, the CDON variant was identified in five participants from both inherited and non-inherited families. Gene set enrichment analysis revealed the significance of five candidate genes associated with functional terms related to focal adhesion and the calcium channel complex. The study has identified novel candidate gene variants associated with non-syndromic TA in Mongolian families. Furthermore, the results emphasize the significance of genes related to the Wnt signaling pathway, focal adhesion and calcium channel complexes in the genetic mechanisms of tooth development. 치아의 결손을 뜻하는 TA (tooth agenesis)는 흔하게 발견되는 발달이상이다. TA와 연관된 다수 유전자들의 발견은 치아 발달에 대한 이해도를 높이는 데에 기여하고 있다. 그러나 원인이 되는 유전자 및 관련된 신호 전달 경로는 여전히 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구는 WES (whole-exome sequencing)와 생물정보학 분석을 이용해 아홉 몽골 가족들에게서 비증후군 (non-syndromic) TA와관련된유전자변이를찾는것을목표로하였다. TA가유전성을띈세 가족과 유전성을 띄지 않은 여섯 가족을 포함한 총 41명의 지원자가 연구에 포함되었다. 그 중 비증후군 TA 환자 14명의 타액 샘플에 대해 WES 분석을 수행했다. 후보 유전자는 변이 필터링과 분리 분석을 통해 선별되었다. 필터링 된 변이들은 in silico 돌연변이 영향 분석을 진행했다. 우리는 WES 분석을 통해 TA와 연관된 21개의 변이를 발견하였고, 이중 5개가 모든 필터링 기준을 충족하였다. 해당 변이는 MAST4, ITGA6, PITX2, CACNA1S, CDON 유전자의 엑손 (exon) 영역에 위치했다. PITX2의 변이는 가족의 TA 유전성에 상관없이 8명의 환자에게서 발견된 반면, MAST4의 변이는 유전성을 띈 가족의 환자 6명에게서 발견되었다. 본 연구는 여러 가족 그룹에서 TA와 관련된 다양한 유전자 변이 후보를 확인하였고, 그 중 PITX2의 변이가 가장 일반적으로 발견되었다. 우리 연구 결과는 Wnt 신호 전달 경로와의 연관되어 있는 MAST4를 TA 발병에 대한 새로운 후보 유전자로 제시한다. 또한, 우리는 5가지 후보 유전자가 치아 발달에 필수적인 기능인 초점 부착 (focal adhesion), 칼슘 채널 복합체 (calcium channel complex)와 두드러지게 관련되어 있음을 발견하였다. TA와 관련된 새로운 병원성 유전자의 식별은 질병을 일으키는 분자 메커니즘에 대한 이해를 향상시켜 더 나은 진단, 예방 및 치료를 가능케한다. 바이오마커를기반으로한TA의조기발견은치아관리를개선하고교정및보철 치료를용이하게할수있다.