Ultrastaging in Endometrial Cancer: Prognostic Significance and Artificial Intelligence (AI) Prediction Model of Additional Lymph Node Metastasis

Abstract

This study aimed to determine the rate of additional lymph node (LN) metastasis through ultrastaging in endometrial cancer (EC) patients who did not show LN metastasis on conventional Hematoxylin and Eosin (H&E) staining. The objectives also included developing an artificial intelligence (AI) model for predicting additional LN metastasis and comparing the prognosis between patients with and without additional LN metastasis on ultrastaging. A total of 159 EC patients who underwent surgical staging with the sentinel lymph node (SLN) mapping algorithm using indocyanine green (ICG) between June 2014 and December 2017 at Yonsei Cancer Center were included in this study. A collection of 1001 paraffin blocks, comprising SLN (413 blocks) and non-SLN (588 blocks), was obtained from 138 patients who did not exhibit LN metastasis on H&E staining. Subsequently, serial sectioning with ultrastaging was performed. The final analysis included 109 patients with SLN samples. In the analysis, LN metastasis detected through ultrastaging was identified in 14 out of 109 patients (12.8%) comprising 2 cases (1.8%) of macrometastasis (MAC); 11 cases (10.1%) of micrometastasis (MIC); and 1 case (0.9%) of isolated tumor cells (ITC). Notably, among 108 patients (excluding the ITC patient), the 3-year recurrence free survival showed significant differences based on the ultrastaging results: No metastasis (NM) at 98.9%; additional LN metastasis (MAC/MIC) at 69.2% (p<0.001). Similarly, the 3-year overall survival differed significantly between the groups: NM at 100%; additional LN metastasis (MAC/MIC) at 84.6% (p<0.001). The overall recurrence rate was 6.5%, with a significant difference between the groups (NM, 3.2%; additional LN metastasis (MAC/MIC), 30.8%; p=0.004). Analysis of the Cox proportional hazards model revealed that LN metastasis on ultrastaging was a significant prognostic factor for both recurrence free survival (hazard ratio 7.53, 95% confidence interval 1.49-39.99, p=0.016) and overall survival (hazard ratio 7.40, 95% confidence interval 1.21-51.97, p=0.031). Incorporating machine learning models to predict additional LN metastasis detection on ultrastaging, the LightGBM model demonstrated superior performance in the test set (sensitivity=1.000; specificity=0.778; F1 Value=0.750; ROC-AUC score=0.852). Histology (endometrioid grade 3 or non-endometrioid), histology (endometrioid grade 2), and age group( >60 years) were identified as significant features for predicting the detection of LN metastasis through ultrastaging. In conclusion, the ultrastaging of LN in EC disclosed a notable incidence of metastasis, and the identification of LN metastasis on ultrastaging emerged as a prognostic factor. A machine learning model was developed to predict the detection of additional LN metastasis through ultrastaging. Subsequent large-scale research is necessary to validate the AI prediction model for identifying additional LN metastasis through ultrastaging in patients with EC. 본 연구는 전통적인 헤마톡실린과 에오신염색에서 림프절 전이가 나타나지 않은 자궁내막암 환자에서 초병기화를 통한 추가적인 림프절 전이 비율을 확인하고자 하였다. 또한, 초병기화에서 추가 림프절 전이가 있는 환자와 없는 환자 간의 예후를 비교하고, 추가 림프절 전이를 예측하는 인공 지능 모델 개발을 목표로 하였다. 2014년 6월부터 2017년 12월까지 연세암병원에서 인도시아닌그린 주사를 이용한 감시림프절 매핑으로 병기 결정 수술을 받은 총 159명의 자궁내막암 환자가 연구에 포함되었다. 헤마톡실린과 에오신염색에서 림프절 전이가 나타나지 않은 138명의 환자로부터 얻은 총 1001개의 파라핀 블록(감시림프절 413개, 비감시림프절 588개)을 연구하였다. 이후 연속절편을 통한 초병기화를 수행하였다. 최종 분석에는 감시림프절 검체가 있는 109명의 환자가 포함되었다. 109명 중 14명 (12.8%)의 추가 림프절 전이가 대량 전이증 (1.8%), 미세 전이증(10.1%), 독립 종양 세포(0.9%)의 경우로 확인되었다. 특히, 독립 종양 세포 환자를 제외한 108명의 환자 중에서 3년 생존율은 초병기화 결과에 따라 유의한 차이가 있었다 (전이 없음, 98.9%; 추가 림프절 전이 (대량 전이증/미세 전이증) 69.2% (p<0.001)). 3년 전체 생존율도 군간에 유의한 차이가 있었다 (전이 없음, 100%; 추가 림프절 전이 (대량 전이증/미세 전이증), 84.6% (p<0.001)). 전체 재발률은 6.5%로, 군간에 유의한 차이가 있었다 (전이 없음, 3.2%; 추가 림프절 전이 (대량 전이증/미세 전이증), 30.8%; p=0.004). 콕스 비례위험 모형 분석에서 초병기화의 림프절 전이는 재발 없는 생존율 (위험 비율 7.53, 95% 신뢰 구간 1.49-39.99, p=0.016) 및 전체 생존율 (위험 비율 7.40, 95% 신뢰 구간 1.21-51.97, p=0.031)에 대한 유의한 예후 요인으로 나타났다. 기계 학습 모델을 이용하여 초병기 결정을 통한 추가적인 림프 전이 검출을 예측하는 경우, LightGBM 모델이 테스트 세트에서 우수한 성능을 나타냈다 (민감도=1.000; 특이도=1.778; F1 값=0.750; ROC-AUC 점수=0.852). 자궁내막양 3등급 또는 비내막양 조직, 자궁내막양 2등급 조직, 연령군(60세 초과)이 초병기 결정에 의한 추가 림프절 전이 검출을 예측하는 중요한 특성으로 나타났다. 결론적으로, 자궁내막암에서의 림프절 초병기화로 추가 림프절 전이가 검출 되었고, 초병기화를 통한 림프절 전이 검출은 예후 요인으로 확인되었다. 초병기화를 통한 추가 림프절 전이 검출을 예측하기 위한 기계학습 모델이 개발되었다. 자궁내막암 환자의 초병기 결정을 통한 추가 림프절 전이 검출을 위한 인공지능 예측 모델을 검증하기 위해 추가적인 대규모 연구가 필요하다.