Outcome of patients with nonbacterial thrombotic endocarditis and thrombus composition of patients with cancer-associated stroke

Abstract

Background Cancer is associated with an increased risk of stroke. However, the outcomes and exact mechanism in cancer-associated stroke remain unclear. Additionally, the composition of thrombi can reflect the mechanism of thrombosis, which may guide the treatment strategies. Here we investigated the association of stroke etiology and outcome, and composition and expression of coagulation factors in the thrombi of patients with cancer-associated stroke. Materials and Methods This study was performed retrospectively using a hospital-based prospective cohort of patients with ischemic stroke. This study included consecutive stroke patients with active cancer who underwent echocardiography to assess etiology of stroke and outcomes. We compared clinical characteristics, the presence of metastasis, and clinical outcome among patients with nonbacterial thrombotic endocarditis (NBTE), those with cryptogenic etiologies, and those with determined etiologies. Furthermore, thrombi were analyzed in stroke patients who underwent endovascular thrombectomy and whose cerebral thrombi were obtained. For the thrombus analysis. patients were divided into two groups: those with cancer-associated stroke (cancer group) and matched stroke patients without cancer (control group). Immunohistochemistry was performed on the thrombi, and the composition and expression of coagulation factors were compared between the groups. Results Among 245 patients, 20 had NBTE, 96 had cryptogenic etiologies, and 129 had determined etiologies. Metastasis was observed in all 20 patients with NBTE, 69.8% of patients with cryptogenic etiology, and 48.8% of patients with determined etiology. Patients with NBTE exhibited significantly higher rates of mortality and stroke than those with cryptogenic or determined etiologies. The presence of NBTE was independently associated with composite outcomes of mortality and stroke events. For the thrombus analysis, the study included 23 cancer patients and 23 matched controls. The cancer group had a significantly higher platelet composition than the control group (median [interquartile range], 51.3% [28.0–61.4] vs. 9.5% [4.8–14.0], p<0.001). Among coagulation factors, thrombin (26.2% [16.2–52.7] vs. 4.5% [1.3–7.2], p<0.001) and tissue factors were higher (0.60% [0.34–2.06] vs. 0.37% [0.22–0.60], p=0.024), and factor X was lower in the cancer group (1.25% [0.39– 3.60] vs. 2.33% [1.67–4.48], p=0.034). There was a positive correlation between thrombin and platelets in the cancer group (r=0.666, p=0.001), but not in the control group (r=-0.167, p=0.627). Conclusion In patients with metastatic cancer, NBTE should be considered a potential cause of stroke. Patients with NBTE have a high risk of recurrent stroke and mortality. Cerebral thrombi in patients with cancer-associated stroke had higher proportions of platelets, thrombin, and tissue factors, suggesting their pivotal roles in arterial thrombosis in cancer and providing a therapeutic perspective for stroke prevention in these patients. 배경 암은 뇌졸중의 위험을 증가시킨다. 그러나 암과 관련된 뇌졸중의 결과와 정확한 메커니즘은 명확하지 않다. 또한, 혈전의 구성은 혈전 형성의 메커니즘을 반영할 수 있으며, 이는 치료 전략을 수립하는데 도움을 줄 수 있다. 본 학위논문에서 우리는 암과 관련된 뇌졸중 환자의 뇌졸중의 원인과 예후의 연관성에 대하여 조사하였으며, 암과 관련된 뇌졸중 환자에게서 얻어진 혈전의 구성과 응고인자의 조성에 대하여 조사하였다. 재료 및 방법 이 연구는 허혈성 뇌졸중 환자의 병원 기반 전망적 코호트를 사용하여 후향적으로 수행되었다. 이 연구에는 뇌졸중의 원인과 결과를 평가하기 위해 심초음파를 받은 활동성 암을 가진 뇌졸중 환자를 포함하였다. 우리는 비세균성 혈전성 심내막염(Nonbacterial thrombotic endocarditis; NBTE)을 가진 환자와 뇌졸중의 확실한 원인이 밝혀지지 않은 환자, 그리고 확실한 뇌졸중의 원인을 가진 환자 사이에서 임상적 특성, 전이의 존재, 그리고 임상 결과를 비교하였다. 혈전 분석은 혈전 제거술을 받은 뇌졸중 환자 중 혈전이 얻어진 환자들을 대상으로 하였다. 혈전 분석에서 환자는 암과 관련된 뇌졸중(암 그룹)을 가진 환자와 암이 없는 일치된 뇌졸중 환자(대조 그룹)로 나누었다. 혈전에 대하여 면역조직화학을 수행하였으며, 그룹 간에 혈전의 구성과 응고 인자의 조성이 비교되었다. 결과 245명의 환자 중 20명이 NBTE를 가지고 있었고, 96명은 뇌졸중의 확실한 원인이 밝혀지지 않은 환자였고, 129명은 확실한 뇌졸중의 원인을 가지고 있었다. 전이는 NBTE를 가진 모든 20명의 환자에서, 뇌졸중의 확실한 원인이 밝혀지지 않은 환자의 69.8%에서, 그리고 확실한 뇌졸중의 원인을 가진 환자의 48.8%에서 관찰되었다. 혈전 분석을 위한 연구에는 23명의 암 환자와 23명의 일치된 대조군이 포함되었다. 암 그룹은 대조 그룹보다 현저히 높은 혈소판 구성을 가지고 있었다(중앙값 [사분범위], 52.7% [28.6–64.2] vs. 9.5% [4.8– 14.0], p<0.001). 응고 인자 중에서는, 암 그룹에서는 트롬빈(26.2% [16.2–52.7] vs. 4.5% [1.3–7.2], p<0.001), 그리고 조직 인자(0.60% [0.34–2.06] vs. 0.37% [0.22–0.60], p=0.024)가 높았으나, 응고인자 10은 암 그룹에서 더 낮았다(1.25% [0.39–3.60] vs. 2.33% [1.67–4.48], p=0.034). 암 그룹에서 트롬빈과 혈소판은 양의 상관관계를 가졌으나(r=0.666, p=0.001), 대조군에서는 그러하지 않았다(r=-0.167, p=0.627). 결론 전이성 암을 가진 환자에서는 NBTE가 뇌졸중의 잠재적 원인으로 고려되어야 할 것이다. NBTE를 가진 환자는 높은 재발 뇌졸중과 사망 위험이 있었다. 암과 관련된 뇌졸중 환자의 뇌 혈전은 혈소판, 트롬빈, 그리고 조직 인자의 비율이 높았으며, 이러한 요소들은 암에서 동맥 혈전 형성에서 중요한 역할을 하고, 암 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 치료적 관점을 제시한다.