Evaluation the molecular pathophysiological characteristics of sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC)

Abstract

Sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC) is a rare and highly aggressive malignancy originating in the nasal cavity and paranasal sinuses. Diagnosis is challenging, primarily relying on excluding differentiation into squamous, glandular, or neuroendocrine cells. SNUC exhibits a poor prognosis, with a limited understanding of its pathogenesis and immune characteristics. In this study, we explored SNUC's molecular features, focusing on tumorigenesis and immunity. Spatial transcriptome analysis revealed activated chromatin remodeling and histone modification pathways as well as EZH2 gene upregulation, suggesting epigenetic mechanisms may involved in SNUC carcinogenesis. Genetic mutations associated with these pathways were not prevalent, suggesting alternative regulatory mechanisms. In vitro analyses, mRNA and protein of EZH2 with other polycomb repressive complex 2 (PRC2)-related chromatin remodeling markers such as SUZ12 and EED were more upregulated while squamous cell differentiation markers such as p40, p63, KRT5, and KRT6 were more decreased in undifferentiated carcinoma than differentiated squamous cell carcinoma of head and neck. Clinical tissues of SNUC validated these results by showing increased immunoexpression of EZH2 and other PRC2 markers. The present findings suggest a pivotal role for EZH2 in driving undifferentiated carcinoma progression. In the present study, no specific findings were identified for the role of tumor immunity in SNUC development. Epigenetic modifications, induced by EZH2 activation are likely key drivers of SNUC pathogenesis. EZH2, identified as a potential therapeutic target, demonstrates its oncogenic significance across various cancer types, including SNUC. Despite the relatively immune-poor microenvironment observed in SNUC, further investigation is needed to discern its role in SNUC development and potential immune escape mechanisms. In summary, our study sheds light on the molecular underpinnings of SNUC, emphasizing epigenetic regulation and EZH2 as a promising therapeutic target for this aggressive malignancy. 비강상악동 미분화암종 (SNUC)은 비강 및 부비동에서 기원하는 드물고 매우 공격적인 암종이다. 조직학적으로 다른 편평세포, 선샘, 신경내분비세포의 분화를 배제하면 진단할 수 있다. 비강상악동 미분화암종은 좋지 않은 예후를 보이며, 그 종양이 생기는 병인과 종양면역에 대한 이해가 제한적이다. 본 연구에서는 비강상악동 미분화암종의 분자적 특성을 탐색하였으며, 특히 종양 발생 및 종양면역에 중점을 두었다. 공간 전사체 분석을 통해 활성화된 염색질 리모델링 경로 (chromatin remodeling pathway) 와 히스톤 변형 경로 (histone modification pathway) 및, 특히 EZH2 유전자의 과발현이 확인되었다. 이러한 결과를 통해 유전자 변조 메커니즘 (epigenetic mechanism) 이 비강상악동 미분화암종의 발생에 관여할 수 있음을 시사하였다. 시험관 내 분석에서, EZH2, SUZ12, 및 EED와 같은 다른 PRC2 (polycomb repressive complex-2) 관련 염색질 재구조화 표지자의 mRNA와 단백질의 농도가 미분화된 편평세포암 세포주에서 상승됨을 확인하였으며, 편평세포 분화 표지자인 p40, p63, KRT5, 및 KRT6 은 미분화된 편평세포암 세포주에서 감소함을 확인하였다. 이러한 결과는 환자에게서 얻어진 조직에서 시행한 면역조직화학염색결과에서도 유사하게 EZH2 및 다른 PRC2 표지자의 면역표현형이 증가함을 한번 더 확인하였다. 이는 미분화성 암 발행에 있어 EZH2 가 중요한 역할을 하는 것임을 시사할 수 있었다. 본 연구에서 SNUC의 발병과 종양면역의 역할에 대한 구체적인 결과는 확인되지 않았다.EZH2 활성화에 의해 유도되는 유전자 변형은 SNUC의 병인 발생의 주요 원인으로 판단되며, EZH2는 SNUC를 포함한 다양한 암 종양에서 발견되는 변이로, 잠재적 치료 대상이 될 수 있을 것이다. 비강상악동 미분화암종에서 상대적으로 빈약한 종양 면역 미세환경에도 불구하고, 이 종양의 발병과 잠재적인 면역회피 메커니즘에 대한 연구는 추후 필요할 것으로 생각된다. 결론적으로, 본 연구를 통하여 비강상악동 미분화암종의 분자적 병인을 밝힘에 있어 EZH2가 중요한 역할을 하며 이를 타겟으로 하는 잠재적 치료 대상이 될 수 있을 것임을 제안하며 연구를 마친다.